Ludwig-Maximilians-Universität München
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Proteinsynthese

Sie machen den Weg frei

München, 30.07.2019

Sogenannte Transkriptionsfaktoren lenken die Biosynthese von Eiweißen, indem sie spezifisch Zugänge zu einzelnen DNA-Abschnitten schaffen. Doch was wiederum steuert diese Faktoren?

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Im Zellkern ist das gesamte Erbgut hochverdichtet. In jeder Zelle des Körpers sind insgesamt zwei Meter DNA gut verpackt und geschützt; der lange Faden des Erbguts ist auf Millionen von kleinen Spulen gewickelt, den Histon-Proteinen. Gleichzeitig muss dieses Chromatin aber auch flexibel sein, damit Entwicklung und Stoffwechsel der Zellen funktionieren können. Immer wieder müssen Abschnitte des Genoms gleichsam freigelegt werden, damit die Zellmaschinerie dort jeweils die Bauanleitungen für Eiweiße ablesen und kopieren kann. Doch was steuert diesen spezifischen Zugang zu den Genen? Was schafft kurzzeitig die Lücken in der Verpackung an den jeweils richtigen Positionen auf dem DNA-Strang?

Spezielle Proteine, sogenannte Pionier-Transkriptionsfaktoren (PTFs) sind es, die den Weg frei machen – auch an schwer zugänglichen Stellen, an denen die DNA mithilfe der Histon-Spulen schon stark verdichtet ist. Sie sorgen dafür, dass sich das Chromatin an den entscheidenden Stellen so weitet, damit die Zellmaschinen schließlich genau an die Gene kommen, die sie kopieren sollen. So viel ist bekannt. Doch was steuert die Transkriptionsfaktoren? Und: Wie vermitteln sie den Zugang zur gewünschten DNA-Abschnitt? Ein Team um LMU-Professor Gunnar Schotta und Dr. Filippo Cernilogar vom Biomedizinischen Centrum der LMU sowie Professor Heiko Lickert vom Helmholtz Zentrum München hat nun einige Teilfragen dieses komplexen Rätsels lösen können.

Die Wissenschaftler haben in Laborexperimenten die Mechanismen an embryonalen Stammzellen der Maus untersucht, die sich früh in Endoderm-Zellen ausdifferenzieren, aus denen sich im Embryo später innere Organe entwickeln. Beteiligt an dieser frühen Entwicklung ist der Pionier-Transkriptionsfaktor Foxa2. Er besetzt spezifische Bindungsstellen, das sorgt offenbar dafür, dass DNA-Abschnitte, die bei der Entwicklung des Endoderms benötigt werden, besser zugänglich werden. Dafür aber braucht Foxa2 die Präsenz weiterer Transkriptionsfaktoren, konnten die Forscher zeigen.

Damit Foxa2 die für die frühe Endoderm-Entwicklung wichtigen Bindestellen findet, ist womöglich eine weitere Steuerung entscheidend – mithilfe des sogenannten epigenetischen Codes. Er liegt als eine Art Regulierungsmuster, bestehend aus chemischen Markierungen, über dem eigentlichen genetischen Code und lenkt die Genaktivität. Wie Fähnchen hängen kleine chemische Modifizierungen an einzelnen Proteinbausteinen im Chromatin und steuern, welche Abschnitte des Erbgutes wann abgelesen werden. Allein schon die Dichte solcher Markierungen, so viel können die Wissenschaftler um Schotta jetzt schon sagen, leitet Foxa2. „Diese Ergebnisse“, sagt Schotta, „zeigen uns wichtige Details, wie das Netzwerk von Transkriptionsfaktoren die Aktivität von Schlüsselgenen steuert.“
Nucleic Acids Research 2019