Ludwig-Maximilians-Universität München
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Atherosklerose

Ein Schnitt gegen zu viel Fett

München, 23.05.2018

Das Enzym Dicer steigert durch die Bildung kurzer RNA Moleküle den Energiestoffwechsel in Zellen des Immunsystems. LMU-Forscher zeigen, wie es dazu beiträgt, die Fettspeicherung in diesen Zellen zu vermindern und so ihr Überleben zu verbessern.

Dicer knockout (rechts) in Makrophagen verstärkt die Atherosklerose. Bild: Yuanyuan Wei

Atherosklerose gehört weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Die Krankheit entsteht durch Ablagerungen von Fetten – vor allem Cholesterin und Triglyzeride – in den Gefäßinnenwänden, die zur Bildung atherosklerotischer Plaques und zur Verengung der Gefäße führen. Eine wichtige Rolle im Krankheitsgeschehen spielen Makrophagen, sogenannte Fresszellen, die das abgelagerte Fett entfernen und speichern, falls sie mehr Fett aufnehmen als sie verwerten können. Im Gegensatz zu Cholesterin können Makrophagen Triglyzeride abbauen. Wird dieser Abbau gestört – etwa durch eine Entzündung – speichern die Makrophagen zu viel Fett und sterben. Dies erhöht das Risiko für einen akuten Gefäßverschluss. Ein Team um den LMU-Mediziner Professor Andreas Schober vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten am Klinikum der LMU hat nun gezeigt, dass das Enzym Dicer für den Fettabbau in Makrophagen eine wichtige Rolle spielt. Ihre Ergebnisse stellen die Wissenschaftler im Fachmagazin Circulation vor.

Das Enzym Dicer schneidet RNA in sehr kurze Abschnitte, die als mikroRNAs (miRNAs) bezeichnet werden und wesentlich zur Regulation der Genaktivität beitragen. Die Forscher haben im Mausmodell untersucht, wie es sich auf den Energiestoffwechsel der Makrophagen auswirkt, wenn das Dicer-Gen ausgeschaltet ist. „Daraufhin lagern die Makrophagen mehr Fette ein, weil ihre Fähigkeit zum oxidativen Fettsäureabbau gestört ist, und entwickeln sich zu sogenannten Schaumzellen“, berichtet Schober. Diese Schaumzellen sterben vermehrt ab und tragen dadurch zu einem gefährlicheren Atherosklerose-Typ bei.

Wie die Wissenschaftler zeigen konnten, sind die Effekte des Dicer-Knockouts auf den Ausfall der mikroRNA miR-10a zurückzuführen, die an der Regulation des Energiestoffwechsels der Makrophagen beteiligt ist und die Fettsäureoxidation fördert. Zusätzlich gelang es den Wissenschaftlern, den sogenannten Ligand-abhängigen Ko-repressor (Lcor), als Zielstruktur für miR-10a zu identifizieren. „Wenn die Interaktion zwischen diesen beiden Molekülen gehemmt wird, kommt es wie beim Dicer-Knockout zu verstärkter Atherosklerose“, sagt Schober.

Diese Modifizierung des Makrophagen-Stoffwechsels könnte möglicherweise neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Atherosklerose eröffnen. Als nächsten Schritt wollen die Wissenschaftler versuchen, die negativen Auswirkungen der Entzündung auf den Energiestoffwechsel der Makrophagen vermindern.
Circulation 2018