Ludwig-Maximilians-Universität München
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Atherosklerose

In die Enge getrieben

München, 07.04.2015

Überschießende Immunreaktionen fachen die Atherosklerose an: Der Mediziner Christian Weber analysiert, wie eine Kette molekularer Mikrodramen die Blutgefäße verengt und zu lebensgefährlichen Verschlüssen führen kann.

Wenn Blutgefäße am Herzen verstopfen, bleibt wenig Zeit: Rettungswagen auf dem Weg in die Klinik. Foto: Hörhager/dpa

Fast 25 Jahre ist es her, da sprintete Christian Weber vom Keller des Münchner Instituts für Immunologie alle fünf Stockwerke hoch, in der Armbeuge leicht blutend. Webers Kollegen hatten vor dem Treppenlauf Blut abgenommen, oben unter dem Dach warteten sie mit einer weiteren Kanüle, um nach der Anstrengung erneut Blut zu zapfen. „Wir wollten damals die Konzentration verschiedener Untergruppen von Monozyten vor und nach Belastung messen und wissen, wo diese Zellen herkommen“, erzählt Weber. „Damals war allerdings noch gar nicht klar, welch wichtige Rolle diese Immunzellen bei der Atherosklerose tatsächlich spielen.“ Die Entstehung der Krankheit ist ein komplexes Puzzle, und gerade für die Frühphase ist die Rekrutierung und Funktion der unterschiedlichen Monozytensubtypen ein Schlüssel zum Verständnis. Das habe man erst sehr viel später erkannt, da war Weber bereits ein renommierter Atherosklerose-Forscher.

Abgestorbener Zellmüll in der Blutbahn
Vielleicht ist diese Rückblende auf die Anfänge gar nicht so schlecht, um zu zeigen, wie weit die Erforschung der Atherosklerose im vergangenen Vierteljahrhundert vorangekommen ist, wie tief Wissenschaftler heute in die Details und Wirkmechanismen eindringen, um eine Krankheit wie diese nicht nur verstehen, sondern auch therapieren zu können. Einst betrachteten Forscher in der Gefäßmedizin Immunzellen wie die Monozyten lediglich als simple Krankheitsmarker, inzwischen wollen sie all die komplexen Prozesse minutiös nachzeichnen können, an denen die Abwehrzellen im Körper beteiligt sind. Heute ist Weber in der Lage, detailliert darüber zu berichten, warum sogenannte Plaques in den Gefäßwänden entstehen, wie sich geschädigte Bereiche chronisch entzünden und warum fettige Plaques manchmal aufreißen. Wenn sich der abgestorbene Zellmüll in die Blutbahn ergießt und sie wie ein Pfropfen verstopft, kann dies einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt auslösen – Akutereignisse, die zu den häufigsten Todesursachen in Industrienationen zählen. „Ursache sind außer Kontrolle geratene Reaktionen des Immunsystems, die die krankhaften Ablagerungen an der Innenwand der Gefäße entstehen lassen, diese schädigen und die Entzündung über Jahre hin vorantreiben“, sagt Weber.

Den Begriff Atherosklerose hat der deutsche Pathologe Felix Jacob Marchand im Jahr 1904 geprägt, er ist zusammengesetzt aus „athero“, was im Griechischen Haferbrei heißt, und „sclerosis“ für Verhärtung. Marchand beschrieb damit die fettigen Veränderungen verhärteter Arterien. Weber, der das Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten an der LMU leitet, analysiert die molekularen Mechanismen: Mit neuen Methoden und einem Hightech-Instrumentarium studiert er vor allem chronische Veränderungen im Endothel, also in der Mikrometer dünnen Zellschicht, die die Innenwand einer Arterie auskleidet. Es ist für den Körper unerlässlich, dass diese Grenzschicht zwischen dem zirkulierenden Blut und dem umgebenden Gewebe verlässlich funktioniert, sie stellt letztlich die Eintrittspforte für Entzündungszellen ins Gewebe dar. Bei gesunden Menschen ist diese Gefäßwand wenig durchlässig und eher glatt, damit – um im Bild von der Blutbahn zu bleiben – alles im Fluss bleibt.

Eine Art Wächter
Bei Entzündungen wiederum steuert das Endothel die Immunreaktion mithilfe eines überaus vielseitigen Arsenals. Es agiert als eine Art Wächter, es nutzt bestimmte Signalmoleküle als Alarmzeichen und ruft damit eine ganze Armada von Helfern herbei, vor allem weiße Blutzellen wie Monozyten oder Neutrophile, um auf Bedrohungen zu reagieren. „Hier gibt es einige Risikofaktoren, die das Endothel aktiv werden lassen“, sagt Weber. „Erhöhte Blutfettwerte vor allem des LDL-Cholesterins gehören genauso dazu wie ein Überschuss von freien Sauerstoff-Radikalen etwa durch das Rauchen.“ Erste Schäden am Endothel können so entstehen. Weber kann äußerst detailreich von diesen komplexen Zusammenhängen im Körper berichten, von den grundsätzlich bereits bekannten Mechanismen, die zur Atherosklerose führen, aber auch von den Stoffwechselprozessen im ganzen Körper, die ebenfalls eine Rolle im komplexen System spielen, vom Fettstoffwechsel etwa, von Tausenden beteiligten Genen und Genmutationen und wie all diese Faktoren die grundlegenden Prozesse beeinflussen können. „Erst das Zusammenspiel in jedem einzelnen Menschen bestimmt, in welche Richtung es geht“, sagt Weber. „Es gibt sowohl krankheitstreibende wie auch schützende Mechanismen im Körper. Beides ist wichtig.“ Weber zeigt Sequenzen mikroskopischer Aufnahmen von gentechnisch bunt eingefärbten Immunzellen, er beschreibt, wie diese in die Grenzschicht der Arterien einwandern, zeigt schematisch, welche verschiedenen Zellen, Signalstoffe, Proteine eine Rolle spielen. „Die Veränderungen entstehen bevorzugt an Gefäßabschnitten mit verlangsamten oder veränderten Strömungsprofilen“, erklärt Weber.

In den Abzweigungen der Gefäße
Was genau an diesen Abzweigungen in der Wandschicht oder auch an Krümmungen der Blutbahn passiert, beobachtet Webers Team mit immer raffinierterer Technik, etwa der kürzlich mit dem Nobelpreis ausgezeichneten höchstauflösenden Nanoskopie oder der sogenannten Multiphotonen-Mikroskopie, bei der mithilfe eines Laserstrahls Moleküle durch Photonen angeregt werden. Damit können die Forscher in Echtzeit verfolgen, wie beispielsweise Monozyten oder Neutrophile bei einer Entzündung in die Gefäßwand einwandern. Weber schaut sich hier im Detail an, was dabei an der Grenzfläche des Endothels passiert. Eine Schlüsselrolle beim Anlocken von Monozyten spielen die beiden Rezeptoren CCR1 und CCR5, die durch ein auf dem Endothel präsentiertes Signalmolekül, das Chemokin RANTES, aktiviert werden. Diese Moleküle sind an verschiedenen komplexen Prozessen beteiligt, die sowohl das Anhaften der Monozyten auf dem Endothel vermitteln als auch anschließend die Zellwand für bestimmte Stoffe durchlässig machen können. Ein neuer therapeutischer Ansatz, sagt Weber, könnte sein, die beiden Rezeptoren zu beeinflussen oder aber deren Bindungspartner vom Andocken abzuhalten. Denn genau an dieser geschädigten Grenzschicht kommt bei der Atherosklerose eine molekulare Maschinerie in Gang, für die betroffenen Patienten nimmt damit oft das Verhängnis seinen Lauf. Immunzellen aus dem Blut versuchen, an der geschädigten Stelle die abgestorbenen Endothelzellen zu beseitigen. „Das sind Wächter in der Blutbahn“, sagt Weber, „eine Art Frühwarnsystem.“ Sie senden Chemokine als Signalstoffe aus, die weitere spezialisierte Immunzellen wie Monozyten oder Neutrophile herbeirufen, mit dem Ziel, die Schadstoffe zu eliminieren.

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