Ludwig-Maximilians-Universität München
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DNA-Reparatur

Großer Kampf im Kleinen

München, 08.12.2016

Mit immensem Aufwand beseitigen die Zellen des Körpers unablässig Schäden am Erbmaterial DNA, zeigt Karl-Peter Hopfner in seinen Arbeiten. Jetzt hat er dafür einen der hochdotierten Leibnizpreise der DFG bekommen.

Strukturbiologe Karl-Peter Hopfner erhält den Leibniz-Preis für „seine herausragenden strukturbiologischen und genombiologischen Arbeiten, mit denen er wegweisende Beiträge auf dem Gebiet der DNA-Reparatur und der zellulären Erkennung fremder Nukleinsäuren geleistet hat“, so die DFG. (Foto: Jan Greune / LMU)

In unserem Inneren findet fortwährend ein Kampf statt, ein Kampf im Kleinen zwar, aber ein Kampf ums Überleben, wenn man so will. Denn ausgerechnet jenes Molekül, das wie kein anderes eine Rolle für unseren Fortbestand spielt, weil es den Code des Lebens ins sich trägt und in jeder Körperzelle die gesamte genetische Information speichert, ausgerechnet also diese Desoxyribonukleinsäure, kurz DNA, geht ständig kaputt. „Rund 100.000 Schäden entstehen daran pro Zelle und Tag entstehen“, sagt LMU-Biochemiker Karl-Peter Hopfner vom Genzentrum München – eine schier unvorstellbare Zahl, und jeden einzelnen Fehler müsse der Organismus reparieren. Denn jeder könnte schwerwiegende Folgen haben: Krebs, Erbleiden, vorzeitige Alterung.

Die DNA ist also kein übermäßig stabiles Molekül. Warum auch sollte ausgerechnet die nur Bruchteile eines Millionstel Millimeters dünne und scheinbar chaotisch zu Chromosomen aufgerollte DNA besonders belastbar sein? Nur weil man es in Zeichnungen immer gern als robuste Doppelhelix malt? Es ist letztlich eine chemische Substanz, die im wässrigen Milieu einer Zelle allen möglichen Attacken ausgesetzt ist. Sie kann wie ein Stück Zeitungspapier im UV-Licht langsam spröde werden und zerbröckeln, aggressive Sauerstoff-Radikale können die Basenpaar-Bindungen angreifen. Umweltgifte, Chemikalien oder etwa das Nikotin aus dem Zigarettenrauch können einen Schaden in der Struktur der Doppelhelix oder im Gencode verursachen oder das Riesenmolekül brechen lassen. Ohne Unterlass schleichen sich Fehler in die DNA ein, drohen den genetischen Bauplan auf verhängnisvolle Weise zu verändern.

Gleichzeitig ist der insgesamt zwei Meter lange Erbgutfaden unser wertvollstes Gut. „Er ist wie eine Festplatte für uns“, sagt Hopfner. „Die Fehler müssen also ständig korrigiert werden.“ Sonst entstünden haufenweise schlechte oder gar gefährliche Erbgutkopien, die DNA-Maschinerie versänke im Chaos, wertvolle genetische Information ginge verloren. Denn kopiert wird ständig, bei jeder der Abermillionen Zellteilungen täglich. Jeder Schaden könnte beim Kopieren zu einer womöglich bedrohlichen Mutation führen. Manche Forscher behaupten sogar, dass die meisten Krebsfälle aus zufällig entstandenen DNA-Schäden resultieren.

Erste-Hilfe-Kasten der Natur
Damit genau das nicht geschieht, schützt ein ziemlich aufwendiger Rund-um-die-Uhr-Reparatur-Service aus komplexen Enzymen die DNA, ein hochspezialisierter Erste-Hilfe-Werkzeugkasten der Natur. Dessen Inhalt en detail zu untersuchen – genau das ist das Forschungsgebiet von Karl-Peter Hopfner. „Als Strukturbiologen wollen wir wissen, wie die Proteine genau arbeiten“, sagt Hopfner. „Daraus erst lassen sich Therapien und Medikamente ableiten.“

Wie diese zelleigene Schadensbegrenzung funktioniert, ist inzwischen eine vielbeachtete Forschungsfrage in den Lifesciences. Im vergangenen Jahr ist der Chemie-Nobelpreis an drei Wissenschaftler gegangen, die die zentrale Erkenntnisse zu dreien der grundlegenden Reparaturmechanismen gesammelt hatten. Der schwedische Forscher Tomas Lindahl hatte entdeckt, dass fehlerhafte Basen aus dem Genom herausgeschnitten und über den Gegenstrang neu synthetisiert werden. Der amerikanische Biochemiker Paul Modrich konnte später zeigen, wie von vornherein falsch gepaarte Basen aus der DNA in großzügigen Stücken entfernt und durch den korrekten Code ersetzt werden. Der türkische Wissenschaftler Aziz Sancar schließlich hatte chemische Verklebungen der Basen im genetischen Code untersucht, sogenannte Cross-Links, die Probleme bei der Vervielfältigung machen. Auch sie werden durch einen chirurgischen Eingriff spezialisierter Enzyme herausgeschnitten und erneuert.

Hopfner und sein Team haben sich in den vergangenen Jahren auf einen eher seltenen, aber umso dramatischeren Schadensfall spezialisiert: auf sogenannte DNA-Doppelstrangbrüche, bei denen beide Stränge der Doppelhelix reißen. Große Belastungen durch Röntgenstrahlung sind eine mögliche Ursache, auch Umweltgifte spielen eine Rolle. Manchmal treten die Brüche auch schlicht bei der Verdopplung der DNA auf. Doppelstrangbrüche gehören zu den gefährlichsten Schäden am Erbmolekül DNA. Verbinden sich die Stränge nicht mehr an der ursprünglichen Stelle, ändert sich dadurch die darauf gespeicherte Information unter Umständen dramatisch.

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