Ludwig-Maximilians-Universität München
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Stammzellenforscherin Magdalena Götz

Die Programmmacherin

München, 10.05.2014

Umschalten auf einen anderen Kanal: Magdalena Götz gibt sogenannten Gliazellen eine neue Bestimmung – als Neurone. So soll sich eines Tages defektes Nervengewebe reparieren lassen, hofft die Stammzellforscherin.

Foto: Jan Greune / LMU

Eine Nervenzelle im Gehirn steht im Durchschnitt mit 1000 anderen Neuronen in Kontakt. Viele von ihnen liegen in direkter Nachbarschaft und die Zellen haben viele gemeinsame Kontaktpunkte. Aber es gibt auch Verknüpfungen mit Neuronen in ganz anderen, weit entfernten Hirnregionen. Übertragen auf die Welt der Wissenschaft muss man auch Magdalena Götz gut vernetzt nennen, vernetzt wie jene Zellen, die sie am liebsten unter dem Mikroskop betrachtet. Und das nicht nur in München oder Deutschland, sondern weltweit.

Das war nicht immer so. Als Magdalena Götz vor etwas mehr als zehn Jahren zum ersten Mal in einem Fachjournal beschrieb, dass sich Gliazellen im Gehirn in Neurone verwandeln können, hielten die meisten ihrer Fachkollegen diese Idee für ziemlich verrückt. Es gibt im Gehirn grob gesagt zwei Zelltypen: die rund hundert Milliarden Neurone, die Informationen verarbeiten, übertragen und abspeichern, und die sogenannten Gliazellen, die damals nur als besserer Nervenkitt galten. Allenfalls Versorgungsund Stützfunktionen wurden ihnen zugeschrieben. Götz aber hatte beobachtet, dass die verkannten Zellen sich in Neurone verwandeln können, und das sogar noch im Gehirn von Erwachsenen. Damit rüttelte sie gleich auch noch an einem zweiten Dogma. Bis dahin galt, dass sich im ausgewachsenen Gehirn keine neuen Nervenzellen mehr bilden. Man glaubte sogar, dass sprießende Nervenzellen die Hirnfunktionen stören würden.

Doch inzwischen zeigt sich, dass selbst alte Hirne noch erstaunlich wandelbar sind, und womöglich liegt das an den stammzellartigen Gliazellen, die sich so wundersam verwandeln können. Magdalena Götz ist Inhaberin des Lehrstuhls für Physiologische Genomik an der LMU und Direktorin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz Zentrum München und leitet so „ein Labor mit Mitarbeitern an zwei Orten“, wie sie es nennt. Die Wissenschaftlerin will ihre Erkenntnisse nutzen, um gezielt Reparaturen vorzunehmen nach Krankheiten oder Unfällen, bei denen Nervengewebe zerstört wurde. Finden sie und ihre Mitarbeiter einen Weg, gezielt Nervenzellen wieder zum Wachsen zu bringen, könnte dies vielleicht eines Tages Querschnittsgelähmten, Alzheimer- und Parkinsonpatienten oder Schlaganfall-Geschädigten helfen. Für ihre Arbeiten bekam sie im Jahr 2007 den wichtigen Leibnizpreis der Deutschen Forschungsgemeinschaft und im vergangenen Jahr einen millionenschweren Advanced Grant des Europäischen Forschungsrates (ERC).

Ganz am Anfang des Lebens, wenn ein Mensch nur aus ein paar Zellen besteht, kann noch jede dieser Zellen zu einem vollständigen Menschen heranwachsen, wenn man sie von ihren Schwesterzellen trennt. „Totipotent“ sind solche Zellen, aber mit diesem Wunder ist es wahrscheinlich spätestens vorbei, sobald ein Embryo aus mehr als acht Zellen besteht. Danach beginnen die Zellen die genetischen Informationen jeweils etwas anders auszulesen, sie beginnen sich zu spezialisieren. In den ersten Tagen des Embryos sind auch diese Zellen noch sehr wandlungsfähig, sie können sich zu Haut oder Knochen entwickeln, zu Blut oder Haaren, zu Nerven, Herzen, Fingernägeln oder den Nieren. Sie können alles, außer zu einem vollständigen Lebewesen erwachsen. Sie sind „pluripotent“, können sich also theoretisch in jede der etwa 200 verschiedenen Gewebearten des menschlichen Körpers verwandeln. Nur wenn sie einmal einen Weg eingeschlagen haben, gibt es für sie normalerweise kein Zurück mehr, dann bleiben sie spezialisiert, bis sie sterben.

Einzig im Embryo sollte es solche Stammzellen mit der größten Wandlungsfähigkeit geben, so zumindest glaubten die Wissenschaftler lange Zeit. Solchen Zellen wird ein enormes therapeutisches Potenzial als Ersatzmaterial zugeschrieben. Transplantiert in ein kaputtes Organ, sollen sie einfach die Aufgaben der ausgefallenen Zellen übernehmen. An solche Zellen kommt man aber nur, indem man Embryonen zerstört. Eine Lösung für dieses ethische Dilemma brachten die sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) des Japaners Shinya Yamanaka. Er hatte 2006 eine Methode beschrieben, mit der man durch biochemische Behandlung ausdifferenzierte Zellen wieder in Alleskönner verwandeln kann. Eine solche Reprogrammierung brachte Shinya Yamanaka 2012 den Nobelpreis ein.

Doch gegen das, was Götz vorhat, erscheint auch das Rückstellen der molekularen Uhr der Zellen ziemlich altbacken. Inzwischen hat sich nämlich gezeigt, dass man auch ohne den Umweg über die Verjüngung auf den embryonalen Grundzustand zum Ziel kommen kann. „Transdifferenzierung“ heißt die Methode, die momentan Stammzellforscher auf der ganzen Welt elektrisiert. Dabei werden Zellen ohne den Umweg über das Embryonalstadium von einem Typ in den anderen verwandelt. Haut zu Nerven etwa, Bindegewebe zu Herzmuskel, Bauchspeicheldrüsenzellen in Insulin produzierendes Gewebe – und das sogar im lebenden Organismus. Oder eben Gliazellen zu Neuronen, wie Götz es vorgemacht hat. Das spart nicht nur viel Zeit, sondern umgeht auch einige Nachteile, die der Umweg über die Pluripotenz normalerweise mit sich bringt. Der birgt immer das Risiko, dass nicht alle Zellen korrekt zu dem Gewebe reprogrammiert werden, das sie einmal im kranken Körper ersetzen sollen. Schon eine versteckte pluripotente Zelle in einem Gemisch könnte bei einem Patienten zu unkontrollierbaren Wucherungen führen.

Solche direkten Umprogrammierungen sind inzwischen so einfach, dass Wissenschaftler sie bereits an Labortieren erproben. Am Anfang musste man die Ausgangszellen noch in einer Mixtur aus Dutzenden Regulatorproteinen baden, aber inzwischen genügen in einigen Fällen einzelne Wirkstoffe, die diesen Trick hinbekommen. Mehr brauchen auch Götz und ihre Kollegen nicht, um im Labor Gliazellen in Neurone zu verwandeln, das haben sie bereits 2002 in der Kulturschale und 2005 in vivo nach Gehirnverletzung gezeigt. Inzwischen haben sie die Effizienz dieser Faktoren deutlich steigern können, indem sie grundlegende Wirkungsmechanismen aufgeklärt haben. So hängt nämlich zum Beispiel der Erfolg der Umprogrammierung von Zellen entscheidend davon ab, dass sich auch die Energieerzeugung umstellt, die bei Gliazellen etwas anders abläuft als bei Neuronen.

Wichtig ist auch die Frage, wie sich neue Neurone in das bestehende Nervennetzwerk eines verletzten Gehirns integrieren. Zwar experimentieren bereits viele Labors mit Stammzelltransplantationen in die Gehirne am Tiermodell, aber bislang habe noch keiner untersucht, ob die neuen Nervenzellen auch die Eingänge und Kontaktstellen bekommen, die notwendig sind, damit sie die Aufgaben der alten Zellen übernehmen können, erklärt Götz. „Das ist eine ganz zentrale Frage.“

Auch wenn Götz das Ziel, Krankheiten zu bekämpfen, fest vor Augen hat, erwartet sie nicht, dass sie noch eine therapiefähige Version ihrer Entdeckung erleben wird. „Forschung lässt sich nicht vorhersagen“, sagt sie. Erst ganz zum Schluss, wenn es Richtung Anwendung gehe, könnte man die Zeiträume ein wenig besser einschätzen. „Grundlagenforschung ist kreativ und nicht planbar. Es kann sein, dass wir schon in zwei Jahren an den ersten Therapien arbeiten, aber es kann auch noch 20 Jahre dauern.“ Diese Entwicklung will sie aber anderen überlassen, Experten, die Erfahrung darin haben, Arzneimittel zu entwickeln und Unternehmen zu führen.

Gliazellen durchziehen das Nervennetz des gesamten Gehirns. Götz sieht in ihnen einen ruhenden Vorrat an Vorläuferzellen, die nur dazu angeregt werden müssten, Nerven zu bilden. Bislang sind allerdings nur zwei Hirnregionen bekannt, in denen auch bei Erwachsenen noch neue Nervenzellen aus Stammzellen gebildet werden: im Hippocampus, der für das Gedächtnis wichtig ist, und im Riechkolben, an dem die Nervenbahnen aus der Nase ins Gehirn münden.

Als würde alles noch einmal von vorn beginnen
Einige Regulatorproteine steuern diese Vorgänge, wie Götz und ihre Mitarbeiter nachweisen konnten. Ihr Traum wäre es, dass ein Patient einfach einen Wirkstoff schluckt, der in einer verletzten Hirnregion die Verwandlung von Gliazellen in Neurone anregt. Aus Untersuchungen an Mäusehirnen wissen die Forscher bereits, dass sich nach Verletzungen in der betroffenen Region vermehrt Gliazellen in Stammzellen verwandeln, die wiederum Neurone bilden. Allerdings sterben sie oft wieder ab oder bilden Narbengewebe. Das zeigt Götz, dass zumindest das Potenzial zur Erneuerung da ist. Man muss die Zellen nur noch anleiten, das Richtige zu tun.

Vielleicht hilft ihr die Arbeit mit den umprogrammierten Zellen dabei. Derzeit möchte sie vor allem verstehen, was bei einer direkten Umprogrammierung in den Zellen abläuft und wie man dies besser kontrollieren kann. Das ist nicht nur im Hinblick auf eine therapeutische Nutzung wichtig, sondern auch für das grundlegende Verständnis dessen, was in den ersten Lebenswochen eines Menschen passiert, in der Phase, in der aus einer einzelnen Zelle schließlich ein Wesen erwächst, das atmet, isst, kämpft, liebt, Bücher liest und Nachwuchs zeugt. „Wenn wir Zellen programmieren, um von Stammzellen zu spezialisierten Zellen zu kommen, wenden wir genau das an, was auch während der Embryonalentwicklung passiert“, sagt Götz. Im Grunde trickst sie die Biologie aus, indem sie so tut, als würde alles noch mal von vorne beginnen.

Götz studierte Philosophie in Heidelberg und anschließend noch Biologie in Zürich und Tübingen, wo sie 1992 ihre Doktorarbeit abschloss. Wissenschaftlerin wollte sie schon als junge Schülerin werden. Eine berufliche Alternative kam für sie nie in Betracht, einen Plan B hatte sie nie. Ein kurzer Karriereausflug in die Industrie zeigte ihr, dass sie sich ihre Freiheit, zu forschen woran sie will, nicht von einem Manager nehmen lassen möchte. Bald möchte sie auch wieder selbst mehr im Labor stehen, das zumindest war einer ihrer Vorsätze, die sie zum Jahreswechsel gefasst hatte. Sie wird sicher nicht so viel Zeit dafür investieren können wie früher als Doktorandin oder in den ersten Jahren nach ihrer Promotion. Aber ihre Begeisterung hat sich kein bisschen verbraucht. Eher scheint sie sich aufzufrischen mit jedem neuen Detail, das Götz über die Fähigkeiten der Hirnzellen und deren Erneuerung lernt.

Prof. Dr. Magdalena Götz ist Inhaberin des Lehrstuhls für Physiologische Genomik an der LMU und Direktorin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz Zentrum München in Neuherberg. Götz, Jahrgang 1962, studierte Biologie, promovierte in Zoologie und habilitierte sich 2000 in München. Sie forschte unter anderem am Max-Planck- Institut für Neurobiologie in Martinsried. Sie ist Trägerin des Leibnizpreises (2007) der DFG. 2013 zeichnete sie der Europäische Forschungsrat (ERC) mit einem Advanced Grant aus.