Ludwig-Maximilians-Universität München
print

Links und Funktionen
Sprachumschaltung

Navigationspfad


Inhaltsbereich

Philosophie

Im Netz aus Nebenwirkungen

München, 09.03.2016

Ob ein Medikament hilft, muss nachgewiesen sein, bevor es auf den Markt kommt. Ob es auch schadet, zeigt sich im Detail oft erst später. Mit Mathematischer Philosophie und Wissenschaftstheorie arbeitet Barbara Osimani an einer neuen Form der Risiko-Abschätzung.

Medikamente – gemacht für Eingriffe in den menschlichen Körper, ein komplexes System. Foto: photka / fotolia.com

Dass Philosophen auf dem Gebiet der Pharmakologie arbeiten, würde man nicht unbedingt erwarten, jedenfalls klingen die Fragestellungen nicht unbedingt danach: Es geht dort für Pharmafirmen um neue Arzneimittel, um hohe Entwicklungskosten und potenzielle Einnahmequellen. Es geht um neuartige Wirkstoffe, die raffiniert in den komplexen menschlichen Organismus eingreifen und Krankheiten kurieren oder lindern, mitunter aber auch schwere Nebenwirkungen verursachen. 

Barbara Osimani wagt sich mit dem Projekt PhilPharm, das der Europäische Forschungsrat ERC fördert, genau in dieses schwierige, überaus komplexe Terrain vor. Denn die Wissenschaftlerin am Münchner Zentrum für Mathematische Philosophie (MCMP) der LMU ist sich sicher, dass sie gerade als Philosophin dazu etwas beitragen kann. Sie nutzt Methoden der Erkenntnistheorie, um Fragen der Pharmakologie zu klären.

„Pharmakologische Bewertungen sind sehr schwer zu treffen“, sagt Osimani. „Es sind hochdimensionale Entscheidungen, viele Parameter spielen dabei eine Rolle.“ Man müsse abwägen, wie wahrscheinlich einerseits der Vorteil eines Medikaments für den Menschen ist und für wie akzeptabel man andererseits die Risiken hält. „Wir versuchen, mit Hilfe formaler Modelle, mögliche Kausalzusammenhänge probabilistisch, also auf ihre Wahrscheinlichkeit hin, zu bewerten. Als Basis dienen uns unterschiedlichste Belege. Wir sprechen von heterogener Evidenz.“

Trotz aller Diskussionen über evidenzbasierte Medizin mit ihren aufwendigen Studiendesigns, so hat Osimani festgestellt, kommt ein Bereich bei der Sicherheitsanalyse oft zu kurz: die Frage unerwünschter Neben- und Wechselwirkungen. Hier gibt es häufig nur Einzelfallberichte und Mutmaßungen über mögliche Schäden oder Beobachtungsstudien, die im Prinzip kausale Verbindungen nicht nachweisen können. Osimani rückt genau diesen Bereich methodologisch stärker in den Fokus. Sie lenkt die Aufmerksamkeit darauf, dass nach dem Vorsorgeprinzip auch ein begründeter Verdacht auf einen solchen Zusammenhang schon ausreichen kann, um entsprechende Maßnahmen zur Sicherheit der Benutzer zu treffen. So sieht es auch Paragraf 5 des Arzneimittelgesetzes vor. In der Literatur wird der technische Ausdruck „Verdacht“ auch als „probabilistische Hypothese“ verstanden. Und mag der Verdacht, die Wahrscheinlichkeit also eines Kausalzusammenhangs, auch noch so gering sein – wenn der mutmaßliche Schaden im Verhältnis zur erwünschten Wirkung des Mittels entsprechend groß ist, könnte das theoretisch schon ausreichen, um es vom Markt nehmen zu müssen.

Beipackzettel zeigen das ganze Dilemma
Genau um die Einschätzung und Bewertung solcher Nebenwirkungen geht es Barbara Osimani. Klassischerweise wird im Zulassungsverfahren in einem dreistufigen Prozess geprüft, ob ein Medikament den Patienten im Vergleich zu anderen Wirkstoffen nutzt und deren Krankheitssituation verbessert. Die evidenzbasierte Medizin hat hier Standards definiert und auch mit den sogenannten randomisierten kontrollierten Studien ein möglichst objektives Instrument zur Beurteilung der Wirksamkeit etabliert. „Das Verfahren ist aber in keiner Weise darauf ausgerichtet oder dafür geeignet, die Nebenwirkungen zu entdecken und zu erfassen“, sagt Osimani. Ein Wirkstoff greift in ein komplexes System ein, in unseren Körper. Schon deswegen ist es plausibel, dass sich neben einer – gewünschten – Hauptwirkung meist viele Nebenwirkungen, auch Wechselwirkungen mit anderen Substanzen zeigen. Ein Medikament, das bei einem Menschen gut wirkt, kann einem anderen eher schaden. Beipackzettel von Medikamenten zeigen das ganze Dilemma; oft findet sich darauf eine schier endlose Liste möglicher Nebeneffekte. „Viele Neben- oder Wechselwirkungen werden daher auch erst entdeckt, wenn das Medikament längst auf dem Markt ist. Sie aufzuspüren, ist momentan eine Frage von Beobachtung und zufälliger Entdeckung, mehr als eine des Testens von Hypothesen“.

In dieser Phase kommt die Wissenschaftstheorie ins Spiel. „Unser Modell erlaubt es, das verfügbare Wissen aus den verschiedensten Studien zusammenzufassen“, sagt Osimani, damit man die Wahrscheinlichkeit der Kausalhypothese an Hand aller verfügbaren Belege abschätzen kann. Die LMU-Wissenschaftler wollen neben randomisierten kontrollierten Studien auch epidemiologische Studien, Fallstudien und Aussagen von Experten nutzbar machen. Selbst Hinweise aus In-vitro- und Tierexperimenten sowie aus Datenbanken und Internetforen können wertvoll sein. Die verschiedenen Informationen, die aus Studien kommen, verknüpfen die Wissenschaftler in einem sogenannten Bayesschen Netz. Ein solches Netz beschreibt Variablen und Beobachtungen und ihre Abhängigkeiten voneinander. Jedem Pfeil des Netzes ist eine Wahrscheinlichkeit zugeordnet. So versuchen die Forscher, bestimmte im Zusammenhang mit einem Wirkstoff beobachtete Phänomene in Beziehung zueinander zu setzen. 

Was bietet die stichhaltigste Grundlage für Entscheidungen?
Beispielsweise gibt es zur Zeit den Verdacht, dass Paracetamol bei bestimmten Menschen Asthma verursacht. Es gibt Belege dafür, dass es den Spiegel von Glutathion senkt, einem für die Atemwege wichtigen Antioxidans. Gleichzeitig zeigen einige epidemiologische Studien einen Anstieg von Asthma in Bevölkerungsgruppen mit einem vergleichsweise hohen Paracetamol-Verbrauch. Einen ähnlichen Zusammenhang legen auch Längsschnittuntersuchungen nahe. Doch Epidemiologen sind uneins darüber, welche Arten von Studien die stichhaltigste Grundlage für Entscheidungen liefern. „Unser Modell soll da in vielerlei Hinsicht helfen. Es ist besonders geeignet, die heterogenen Belege für eine Kausalität in einer standardisierten und formal fundierten Weise zusammenzuführen“, sagt Osimani. Die verschiedenen Typen von Belegen werden im Modell unterschiedlichen „Kausalindikatoren“ zugeordnet, die in Verbindung zu der Haupthypothese stehen. „Der große Vorteil der Bayesschen Netze ist, dass sie alle verfügbaren Informationen mittels Wahrscheinlichkeiten zueinander in Beziehung setzen können. Sonst würde alles auf einer narrativen Ebene bleiben.“ Am Ende soll eine Art umfassende Risikoabschätzung eines Wirkstoffs stehen. 

Osimani und ihre Mitarbeiter Jürgen Landes, Alexander Mebius und Roland Poellinger studieren dabei gezielt auch konkrete Fälle aus der Vergangenheit, solche etwa, in denen Medikamente vom Markt genommen wurden wie Cronassial oder Lipobay. „Wir suchen Beispiele, um unser Modell zu verfeinern, mit den verfeinerten Modellen lassen sich dann neue Fälle modellieren“, erklärt Osimani. Die LMU-Philosophen arbeiten dabei auf internationaler Ebene mit Pharmakologen, Medizinern, Epidemiologen, Public-Health-Experten, Mathematikern und Statistikern zusammen. Die LMU-Wissenschaftler hoffen, dass auch Kontrollbehörden wie das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte oder die Europäische Arneimittelagentur EMA bald ein solches Modell nutzen könnten.
Hubert Filser (Forschungsmagazin Einsichten 2/2015)

 

Dr. Barbara Osimani ist Assistant Professor am Münchner Zentrum für Mathematische Philosophie der LMU. Im Jahre 2015 zeichnete sie der Europäische Forschungsrat ERC mit einem seiner hochdotierten Starting Grants aus.

erc_535_banner_web