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Medizin

Wiege der Gesundheit

München, 01.06.2014

Spurensuche im Blut: Das sogenannte Metabolom gibt eine Art Statusbericht des Stoffwechsels. Der Pädiater Berthold Koletzko versucht aus den Daten herauszulesen, wie sehr die Ernährung eines Babys dessen weiteres Leben prägt.

Gestillte Kinder bekommen später seltener Gewichtsprobleme, zeigen Berthold Koletzkos Studien. Foto: Jörg Lange/Picture Alliance

Durch unsere Adern strömt nicht nur Blut, sondern auch ein Cocktail aus über 1000 verschiedenen Chemikalien. Keine Sorge, die gehören dorthin, die meisten zumindest. Es sind die molekularen Spuren, die das Leben so mit sich bringt. Es sind die Anfangs-, Zwischen- oder Endprodukte des menschlichen Stoffwechsels, die sogenannten Metabolite, die im Körper zirkulieren. Jedes Stück Schokolade, jedes Wurstbrot, jedes Fischbrötchen und jede Blaubeere hinterlässt eine Art chemischen Fingerabdruck. Im Verdauungstrakt freigesetzt, wandern die Nährstoffe in die Blutbahn und verteilen sich von der Haar- bis zur Zehenspitze und werden von den Zellen aufgenommen. Enzyme bauen die meisten Nährstoffe in mehreren Schritten zu neuen Verbindungen um oder zerlegen sie, um Energie zu gewinnen. So werden zum Beispiel kurzkettige Fettsäuren aus pflanzlichen Ölen zu langkettigen, die die Zellen schließlich in ihre Membranen einbauen können.

Jede Zelle wandelt aber nicht nur um, was an Nährstoffen hereinkommt, sondern produziert auch noch fleißig selbst: chemische Energieträger, Hormone und andere Signalmoleküle zum Beispiel. Und dann gibt es noch eine dritte Quelle für Stoffwechselprodukte, die bis vor wenigen Jahren allerdings noch weitgehend ignoriert wurde: Bakterien, die im menschlichen Darm siedeln. Diese Darmflora ist nämlich nicht nur bei der Verdauung behilflich, sondern steuert auch zahllose Vorgänge im Körper. Die Mikroorganismen trainieren das Immunsystem und schützen uns so vor Autoimmunerkrankungen und Allergien. Aber sie produzieren auch Botenstoffe wie Serotonin, die auf das zentrale Nervensystem und das Herzkreislaufsystem wirken. Und sie ergänzen die Stoffwechseltätigkeit der menschlichen Enzyme. Cholin aus Fleisch etwa wird in mehreren Reaktionsschritten auch mithilfe der Darmbakterien in eine Substanz namens TMAO verwandelt, die die Elastizität der Blutgefäße vermindert und zu Herzkrankheiten führen kann.

Diese 1000 Substanzen im Blut – und wahrscheinlich sind es sogar noch viel mehr – ergeben so zusammengenommen ein physiologisches Abbild des Menschen, eine Art biochemischen Statusbericht über seinen Zustand, seine Stoffwechselaktivitäten – und über seine Gesundheit. In Anlehnung zum „Genom“, das die Gesamtheit aller Gene bezeichnet, haben Forscher den Begriff „Metabolom“ geprägt, der alle Stoffwechselvorgänge samt sämtlicher Zwischenprodukte erfasst. Für Berthold Koletzko, der die Abteilung Stoffwechsel und Ernährung am Haunerschen Kinderspital des LMU-Klinikums leitet, geben diese Spuren im Blut wichtige Hinweise auf die Entstehung von Krankheiten.

Der chemische „Fingerabdruck“ der Krankheit
Denn jede Krankheit verändert das typische Stoffwechselmuster eines Menschen. Sie drückt dem Metabolom ihren eigenen chemischen Fingerabdruck auf. Ein Beispiel ist etwa der stark schwankende Blutzuckerspiegel von Diabetikern. Auch andere Krankheiten werden heute schon anhand ihrer charakteristischen Zeichen im Blutbild diagnostiziert. Dazu zählen auch die 14 angeborenen Stoffwechsel- und Hormonstörungen, auf die seit 2005 jedes neugeborene Kind in Deutschland routinemäßig getestet wird. Dieses Früherkennungsprogramm findet jedes Jahr einige Hundert Neugeborenen mit solchen Leiden, die dann entsprechend behandelt werden können, bevor die ersten Symptome auftreten.

Und es ist eine wachsende Zahl von Forschern, die diesen Spuren im Blut folgt und daran untersucht, wie Krankheiten überhaupt entstehen. Pädiatrie-Professor Koletzko beispielsweise versucht zusammen mit seinen Mitarbeitern Franca Kirchberg, Christian Hellmuth und Olaf Uhl aufzuklären, wie sich die Art der frühkindlichen Ernährung auf die spätere Konstitution auswirkt. Kann sie das Entstehen von Stoffwechselstörungen befördern? Koletzko hat beobachtet, dass die Wachstumsgeschwindigkeit in den ersten zwei Lebensjahren mit einiger Sicherheit auf das spätere Risiko für starkes Übergewicht und damit verbundene Leiden wie Diabetes schließen lässt. „Wir wissen inzwischen, dass das Wachstum sehr stark von der Ernährung abhängt“, sagt der Mediziner. Wer als Baby gestillt wurde, hat außerdem später im Leben im Schnitt niedrigere Cholesterinwerte und weniger Gefäßablagerungen und ist damit besser von Herz- und Kreislauferkrankungen geschützt.

Natürlich spielt auch die Veranlagung eine wesentliche Rolle für Wachstum und Gesundheit, doch das Nahrungsangebot scheint ein Umweltfaktor mit großem Einfluss zu sein. „Wir haben in einer großen Studie gesehen, dass gestillte Kinder und solche, die mit Flaschenkost ernährt werden, sehr unterschiedlich wachsen“. Koletzko vermutet, dass es am unterschiedlichen Eiweißgehalt liegen könnte. Aber vielleicht sind es auch nur einzelne Eiweißanteile, die das Wachstum bis weit ins Schulalter hinein beeinflussen. Erst kürzlich hat Koletzkos Team eine randomisierte Studie veröffentlicht, die den starken Einfluss der frühkindlichen Ernährung auf die langfristige Gesundheit belegt. Kinder erhielten nach der Geburt eine herkömmliche Säuglingsnahrung mit hohem Eiweißgehalt oder eine Flaschennahrung mit einem niedrigeren Proteingehalt, der der Zusammensetzung der Muttermilch stärker angenähert war. Nach eiweißreicher Ernährung des Säuglings war im Grundschulalter der Body Mass Index (BMI) deutlich höher und das für andere Einflussfaktoren adjustierte Risiko für Adipositas fast dreimal höher als nach proteinärmerer Säuglingsnahrung.

Das Zusammenspiel verschiedenster Einflussfaktoren
Um herauszufinden, welche Substanzen in der Kindernahrung den stärksten Einfluss hat, untersucht die Arbeitsgruppe metabolische Muster im Blut von Kindern und verfolgt, welche Veränderungen sie im Körper hervorrufen. „Metabolische Programmierung“ nennen Forscher den Vorgang, bei dem die biologischen Weichen für die künftige Entwicklung und das gesamte Leben gestellt werden. Denn das wird längst nicht nur von den Genen bestimmt, die jeder Mensch von seinem Vater und von seiner Mutter vererbt bekommt, wie man noch vor 15 Jahren glauben wollte, damals, als gerade das erste menschliche Genom entziffert worden war. „Zu dieser Zeit glaubte man noch, dass in erster Linie Gene allein körperliche Merkmale prägen“, sagt Koletzko. Heute ist klar, dass sie es nur in Interaktion mit Umweltfaktoren wie der Ernährung tun. „Wenn wir bei einem Kind zum Beispiel Mukoviszidose diagnostizieren, können wir allein mit einem Gentest den Krankheitsverlauf überhaupt nicht voraussagen. Wir beginnen gerade erst zu verstehen, wie diese Interaktionen mit anderen Einflussfaktoren funktionieren.“

Welcher Art aber sind diese Faktoren? Zumindest bei Bienen lässt sich diese Frage schon eindeutig beantworten: Das Futter der Larven entscheidet darüber, ob sie sich zu Arbeiterinnen oder einer Königin entwickeln werden. Bekommen sie für 13 Tage den besonders eiweißreichen Futtersaft, der in vielen Naturkostläden unter dem Namen Gelée Royale verkauft wird, werden sie zu Königinnen. Bekommen sie dieses Sekret von den fütternden Arbeitsbienen nur drei Tage lang und anschließend Honig und Pollen, werde sie zu Arbeiterinnen. Lange dachte man, dass bestimmte Substanzen im Gelée Royale die Ursache für die Wandlung zur Königin sind. Tatsächlich ist es aber die frühe Fütterung mit Pollen und Honig, die dafür sorgt, dass Gene im Erbgut der Larven durch eine epigenetische DNA-Methylierung so inaktiviert werden, dass sich Arbeiterinnen und nicht Königinnen entwickeln. Anders gesagt: In jeder Biene steckt eine Königin. Sie kommt aber nur zum Vorschein, wenn sie eine besondere frühe Ernährung bekommt.

Substanzen im Futter lösen also biochemische Signalwege aus, die dafür sorgen, dass Gene langfristig ein- oder ausgeschaltet werden. Dieses Phänomen der Epigenetik wird auch bei Menschen beobachtet. „Die Ernährungsweise in der Frühschwangerschaft war in einer Beobachtungsstudie mit epigenetischen Mustern verbunden, welche den Körperfettgehalt der Kinder im Schulalter vorhersagten“, sagt Koletzko. Der Mediziner vermutet, dass durch die Ernährung ausgelöste Stoffwechselbedingungen im mütterlichen Organismus die Ursache dafür sind, dass die epigenetischen Signaturen an Teilen des kindlichen Erbgutes umgeschrieben werden. Noch allerdings könnte sich herausstellen, dass diese Hypothese nicht tragfähig ist.

Wissen für die präventive Gesundheitsförderung
Welche molekularen Mechanismen die epigenetische Veränderungen bewirken und welche Auswirkungen unterschiedliche Ernährungsweisen haben, ist eine wichtige Forschungsfrage, bei der Koletzko und seine Arbeitsgruppe eng mit Eva Lattka und Sonja Zeilinger vom Helmholtz Zentrum für Umwelt und Gesundheit in Neuherberg zusammenarbeiten. „Mit dem Wissen darüber ließe sich möglicherweise die präventive Gesundheitsförderung erheblich verbessern.“ Nicht zuletzt in einem Großprojekt, das der Europäische Forschungsrat (ERC) mit rund 2,5 Millionen Euro fördert, ist es Koletzkos erklärtes Ziel, Schlüsselfragen der Regulation des kindlichen Wachstums zu klären und zu besseren Ernährungsempfehlungen beizutragen.

Bereits heute wissen Stoffwechselforscher, dass auch das Gewicht der Mutter einen Einfluss auf das spätere Gewicht ihrer Kinder hat. Diese Beobachtung lässt sich klar belegen, auch wenn erst in Ansätzen verstanden ist, auf welchem molekularen Weg sich der gestörte Metabolismus der Mutter ins biologische Gedächtnis ihrer Kinder einprägt. Allerdings wäre es von großem Nutzen, die Substanzen zu kennen, die vor Krankheiten schützen können. Wie jener Faktor in der Muttermilch, der vor Übergewicht und anderen Leiden zu schützen scheint. Koletzko hat bereit einen konkreten Verdacht und plant Studien, die seine Vermutungen belegen könnten.

Auch untersucht Koletzko die Auswirkung von Ernährungs- und Stoffwechselfaktoren nach der Perinatalzeit. Eine Fragestellung ist, ob sich der Verzehr von fettreichem Fisch mit hohem Gehalt an langkettigen Omega-3-Fettsäuren auf die Hirnfunktionen von Kindern auswirkt. In einer randomisierten Studie erhalten Familien mit Kleinkindern vorbereitete Mahlzeiten mit oder ohne Seefisch. Zu Beginn und Ende der Studie nehmen die Kinder an einem standardisierten Testprogramm teil, das ihnen meist großen Spaß macht und mit dem mögliche Effekte erfasst werden sollen. Hier ist es der Arbeitsgruppe gelungen, aus für die Kinder völlig harmlosen Abstrichen der Wangenschleimhaut metabolische Auswirkungen der Ernährung zu messen.

Eine besondere Herausforderung für Koletzko und seine Mitarbeiter ist die Auswertung der sehr umfangreichen Datensätze, welche mit den modernen, hochempfindlichen Analysenmethoden gewonnen werden. Aus jeder Blutprobe eines an einer Studie teilnehmenden Kindes können etwa 250 verschiedene metabolische Substanzen quantitativ bestimmt werden. Noch viel umfangreicher sind die erhobenen genetischen und epigenetischen Daten. „Eine Schwierigkeit dabei ist, dass man nicht irgendwelchen zufälligen Unterschieden zwischen den Blutproben aufsitzt, sondern sicher die identifiziert, die wirklich eine biologische Bedeutung haben“, sagt der Mediziner. Das auszuwerten ist sehr aufwendig, deshalb sei die Qualität der Datenanalyse besonders wichtig.

Versucht man den menschlichen Metabolismus wie einen Schaltplan zu zeichnen, kommt dabei ein verwirrendes Netzwerk von chemischen Reaktionen heraus, die mitunter über Zwischenschritte vielfach miteinander verkoppelt sind. Alle Abläufe gleichzeitig zu erfassen, ist heute noch nicht möglich. Die Forscher konzentrieren sich deshalb auf vergleichsweise kleine Ausschnitte des biochemischen Geflechts, dürfen dabei aber das Gesamtbild des Stoffwechsels nie aus den Augen verlieren. Nur so können sie lernen, wie sich der Körper eines Menschen sogar noch nach 70 Jahren gleichsam daran erinnert, was in seinen ersten Lebenswochen passiert ist.
Hanno Charisius (Forschungsmagazin Einsichten 1/2014)

Prof. Dr. Berthold Koletzko ist Professor für Pädiatrie, leitet die Abteilung Stoffwechsel- und Ernährungsmedizin am Dr. von Haunerschen Kinderspital des LMU-Klinikums und ist Mitglied des Center for Advanced Studies der LMU. Koletzko, Jahrgang 1954, studierte Humanmedizin an der Universität Münster. Seine Ausbildung in Kinder- und Jugendmedizin führte ihn an Kliniken unter anderem in Südafrika, Tansania und Kanada. Er habilitierte sich an der Universität Düsseldorf. Im Jahre 2012 zeichnete ihn der Europäische Forschungsrat mit einem Advanced Investigators Grant aus.

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