Ludwig-Maximilians-Universität München
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Demenzforschung

Den stabilisierenden Faktor stärken

München, 30.08.2017

Ein seltener genetischer Risikofaktor bringt Alzheimer-Forscher auf eine Spur, die zu einem neuen Therapieansatz bei neurodegenerativen Erkrankungen führen könnte.

Grafik: freshidea / fotolia.com

Das Gen TREM2 spielt bei einer ganzen Reihe neurodegerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Frontotemporaler Demenz (FTD), Parkinson oder Nasu-Hakola-Krankheit ein wichtige Rolle. Erst kürzlich haben Arbeiten gezeigt, dass eine seltene Mutation in diesem Gen das Risiko erhöht, an Alzheimer zu erkranken. Ein Team um Christian Haass, Inhaber des Lehrstuhls für Stoffwechselbiochemie der LMU und Sprecher des DZNE-Standortes München, hat nun den molekularen Mechanismus untersucht, den die Mutation auslöst.

Bei Alzheimer und vielen anderen neurodegenerativen Erkrankungen sammeln sich typischerweise toxische Eiweißablagerungen im Gehirn an. Die Fresszellen des Gehirns, die Mikroglia, versuchen die Verklumpungen zu beseitigen. Doch wenn das Gehirn altert, schaffen es die Zellen oft nicht mehr, das zerstörerische Material loszuwerden oder geben vielleicht sogar selbst giftige Stoffwechselprodukte ab.

TREM2 ist speziell in den Fresszellen des Gehirns aktiv und ermöglicht ihnen, ihre Schutzfunktion wahrzunehmen. Das Protein sitzt in der Zellmembran der Mikroglia und detektiert mit seinen Außenbereichen sterbende Zellen oder Lipide, die mit den toxischen Eiweißablagerungen verbunden sind. In der Folge wird TREM2 zweigeteilt. Der äußere Bereich des Proteins wird freigesetzt, der innere, in der Membran verbleibende Teil wird abgebaut.

Haass und seine Mitarbeiter haben diese Teilung nun genauer untersucht. Das TREM2-Protein, so fanden sie heraus, wird genau an der Position zertrennt, die die erst kürzlich beschriebene verhängnisvolle Mutation markiert, die das Alzheimer-Risiko steigen lässt. Die mutierte Version des Proteins, das ist eine weitere Erkenntnis aus den Experimenten, wird weit schneller gespalten als die intakte. Anders als bei anderen Mutationen von TREM2 entstehen so zwar eigentlich ausreichende Mengen des Proteins, das auch korrekt zur Oberfläche der Fresszellen transportiert wird. TREM2 wird dann aber zu schnell gespalten und damit inaktiviert. „TREM2 gegen diesen schnellen Abbau zu stabilisieren, könnte so gesehen eine mögliche therapeutische Strategie sein“, sagt Christian Haass. (EMBO/LMU). Haass und sein Team stellen nun Antikörper her, die gezielt die Spaltstelle von TREM2 blockieren und so dessen Aktivität erhöhen. Ein Patent ist hierzu bereits seit einem Jahr eingereicht und eine Zusammenarbeit mit einer amerikanischen Biotechfirma ist auf dem Weg.

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