Ludwig-Maximilians-Universität München
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Optische Schalter

An der langen Leine

München, 27.10.2015

LMU-Wissenschaftler haben einen neuartigen Fotoschalter für Nervenzellen entwickelt, der erstmals das Potenzial hat, auch im Zellinneren und in vivo zu funktionieren.

Nervenzelle, in der der Transmembranrezeptor mGluR2 mit Licht aktivierbar gemacht wurde.

An der Signalübertragung zwischen Nervenzellen sind Neurorezeptoren entscheidend beteiligt, die als sogenannte Transmembranproteine eine Schleuse durch die Zellwand bilden. „Die Möglichkeit, diese Proteine mit Licht zu steuern, ist von großem Interesse für die Erforschung der neuronalen Mechanismen und birgt auch für die pharmakologische Forschung ein enormes Potenzial“, sagt Dirk Trauner, Professor für Chemische Biologie und Genetik an der LMU und Spezialist für die Entwicklung molekularer optischer Schalter. Mit seinem Team hat Trauner nun einen neuen Fotoschalter für Transmembranrezeptoren entwickelt, der die Einsatzmöglichkeiten der Lichtsteuerung bedeutend erweitert. Über ihre Ergebnisse berichten die Wissenschaftler im Fachjournal ACS Central Science, das neue Open Access Magazin der American Chemical Society.

Stabileres Adaptermolekül

Licht ist zeitlich und räumlich sehr genau kontrollierbar. Proteine, die mit einem chemischen Lichtschalter versehen werden, können deshalb sehr spezifisch aktiviert und deaktiviert werden. „Die bisherige Methode, Photoschalter chemisch an Transmembranproteine zu binden, hat allerdings einige Limitationen“, sagt Dr. Johannes Broichhagen, der Erstautor der Studie. „Zum einen kann es zu unerwünschten Kreuzreaktionen kommen und zum anderen können solche Photoschalter in der Regel nicht im Zellinneren oder in vivo eingesetzt werden, da die funktionelle Gruppe, mit der sie an das Protein binden, in lebenden Organismen instabil ist.“

Nun entwickelten die Wissenschaftler ein völlig neues System, bei dem sie erstmals sogenannte SNAP-Tags als Zielstruktur einsetzten. Das Protein wird dabei genetisch so modifiziert, dass es mit einer bestimmten Aminosäuresequenz – dem SNAP-Tag – ausgestattet wird. Der Photoschalter wiederum besteht aus drei Teilen: Benzylguanin, das als Adaptermolekül an den SNAP-Tag bindet, dem eigentlichen Schaltermolekül, das die Lichtreaktion vermittelt, und einer langen Molekül-Kette, die das Schaltermolekül mit dem Benzylguanin verbindet. „Da Benzylguanin anders als das in den bisherigen Photoschaltern eingesetzte Adaptermolekül auch im Zellinneren und in lebenden Organismen stabil ist, hat dieser Photoschalter deutlich breitere Einsatzmöglichkeiten“, sagt Broichhagen.

Schalter mit großer Reichweite

Unter Lichteinfluss verändert das Schaltermolekül seine Struktur, sodass es an das Protein bindet und dieses aktiviert. Anders als bei bisherigen Schaltern ist die Molekül-Kette, mit der das Schaltermolekül am Adaptermolekül befestigt ist, an diesem Vorgang nicht beteiligt. „Das hat den großen Vorteil, dass die Kette sehr lang und flexibel sein kann: Das Schaltermolekül hängt daran wie an einer Angelschnur und kann auch weiter entfernte Bindungsstellen im Protein erreichen – das ist wichtig, weil SNAP-Tags relativ groß sind“, sagt Broichhagen.

Als ersten Praxistest haben Trauner und sein Team den Transmembranrezeptor mGluR2 mithilfe des neuen Schalters durch Licht steuerbar gemacht, der unter anderem die Erregbarkeit von Nervenzellen reguliert. „Der Rezeptor gehört zur großen Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die fast alle pharmakologischen Ziele umfassen. Deshalb könnte unser neues System auch therapeutisch hoch relevant sein“, sagt Trauner. „Aufgrund der einfachen modularen Bauweise unseres neuen Systems lässt sich das Prinzip zudem leicht auf zahlreiche andere Proteine übertragen. Damit stellt es zukünftig ein schlagkräftiges Werkzeug dar, um molekulare Mechanismen oder neuronale Netzwerke mittels Licht zu entschlüsseln.“
ACS Central Science 2015