Ludwig-Maximilians-Universität München
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Photopharmakologie

Diabetes-Wirkstoff mit Lichtschalter

München, 11.11.2015

LMU-Forscher haben ein Medikament gegen die Zuckerkrankheit mit einem lichtempfindlichen Schalter ausgestattet. Der neue Photoschalter könnte künftig helfen, Nebenwirkungen der Behandlung zu verringern.

Mit LirAzo behandelte Zelle der Bauchspeicheldrüse zeigt unter UV-Licht erhöhte Calciumsignale (grün). Der erhöhte Calciumspiegel führt zur Freisetzung von Insulin.

Bei Typ-2- oder „Alters“-Diabetes reagieren die Körperzellen nicht mehr adäquat auf Insulin, der Zuckerstoffwechsel entgleist. Zur Behandlung der Krankheit werden unter anderem sogenannte Inkretinmimetika eingesetzt, die die Wirkung körpereigener Hormone nachahmen und den Blutzuckerspiegel senken. LMU-Forscher um Dirk Trauner, Professor für Chemische Biologie und Genetik, und Anja Hoffmann-Röder, Professorin für Organische Chemie, haben nun das Inkretinmimetikum Liraglutid mit einem optischen Schalter ausgestattet, sodass es durch Licht regulierbar ist. Über ihre neue Studie, an der auch Dr. David Hodson vom Imperial College London beteiligt war, berichten die Forscher aktuell in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie.

Inkretine sind Hormone des Magen-Darm-Traktes, die zum einen appetitreduzierend wirken und zum anderen die nahrungsabhängige Insulinausschüttung durch die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse steuern. Dieselbe Wirkung haben auch Inkretinmimetika wie Liraglutid, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes eingesetzt werden. Allerdings haben diese Wirkstoffe auch Nebenwirkungen, die Patienten leiden mitunter an Entzündungen der Bauchspeicheldrüse, Magen-Darm-Beschwerden und Übelkeit. „Deshalb haben wir Liraglutid mit einem sogenannten Azobenzolschalter ausgestattet, der auf Licht reagiert“, sagt Tom Podewin, der gemeinsam mit Dr. Johannes Broichhagen Erstautor der Studie ist. „Da die photoschaltbare Variante, die wir LirAzo genannt haben, die Insulinsekretion nur unter Lichteinfluss stimuliert, kann man ihre Wirkung auf die gewünschten Zielbereiche beschränken und so möglicherweise Nebenwirkungen vermindern“, ergänzt Broichhagen.

Strukturabhängige Signalwirkung

LirAzo ist wie Liraglutid ein synthetisches Analog des natürlichen Inkretins GLP-1 und dockt an dessen Rezeptor an, der mit dem Kürzel GLP-1R bezeichnet wird. Die Wirkung von LirAzo basiert darauf, dass es unter Lichteinfluss seine Struktur ändert: Das Molekül enthält eine charakteristische chemische Doppelbindung, an der es – je nach Wellenlänge des Lichts – abknicken (cis-Form) oder sich strecken (trans-Form) kann. Sehr überraschend für die Wissenschaftler war, dass LirAzo in beiden Zuständen eine Wirkung hervorruft – aber jeweils andere Signale induziert. Für die trans-Form – so liegt das Molekül im Dunkeln oder unter Blaulicht vor – konnten die Wissenschaftler zeigen, dass es vor dem programmierten Zelltod schützt. Durch Bestrahlung mit UV-Licht nimmt LirAzo die cis-Form ein und aktiviert die Insulinausschüttung. „Diese Wirkung ist auch die physiologisch wichtigere zur Regulierung des Blutzuckers, da der Rezeptor durch die cis-Form signifikanter aktiviert wird“, sagt Broichhagen.

Als nächstes wollen die Wissenschaftler die pharmakologischen Eigenschaften von LirAzo in vivo untersuchen und genauer charakterisieren. Das Potenzial für einen therapeutischen Einsatz ist nach Ansicht der Forscher vorhanden: Da LirAzo nach der Bestrahlung mit UV-Licht sehr stabil ist, könnte man den Wirkstoff möglicherweise vorbestrahlen und dann applizieren. Auf längere Sicht könnte auch ein Schalter entwickelt werden, der mit sichtbarem Licht aktivierbar ist. „Aber das ist noch Zukunftsmusik “, betont Trauner, „wir gehen davon aus, dass es bis zu einer klinischen Anwendung noch mindestens zehn Jahre dauert.“
Angewandte Chemie 2015