Ludwig-Maximilians-Universität München
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Photopharmakologie

Entwässern mit Blaulicht

München, 21.07.2014

LMU-Wissenschaftlern ist es gelungen, das Entwässerungsmittel Amilorid mit einem Lichtschalter auszustatten, der durch blaues Licht aktiviert wird. Die neue Methode erlaubt es erstmals, die Funktion bestimmter Natriumkanäle mit Licht zu steuern.

PhotoamiloridEntwässerungsmittel – sogenannte Diuretika – werden in der Medizin häufig eingesetzt, etwa zur Behandlung von Herzschwäche und Bluthochdruck. Ein bekanntes Diuretikum ist Amilorid, das auf sogenannte Epitheliale Natriumkanäle (ENaCs) wirkt. ENaCs sind Natriumkanäle in der Zellmembran, die in verschiedenen Epithelgeweben den Wassertransport regulieren, aber auch im zentralen Nervensystem vorkommen, wo deren Funktion bislang unbekannt ist. Dirk Trauner, Professor für Chemische Biologie und Genetik an der LMU, ist es mit seinem Team und Kollegen der Justus Liebig Universität Gießen nun gelungen, Amilorid mit einem Photoschalter zu versehen, der neue Einblicke in die Funktion dieser Kanäle erlaubt.

„Wenn das chemisch modifizierte Amilorid an einen ENaC andockt, können wir den ursprünglich blinden Kanal durch Lichtreize gezielt steuern“, sagt Matthias Schönberger, der Erstautor der im Journal Nature Chemistry veröffentlichten neuen Studie. Blaues Licht aktiviert das Photoamilorid, sodass der ENaC blockiert wird. Durch Ausschalten des Lichtes oder durch Bestrahlung mit grünem Licht wird das Molekül wieder deaktiviert, sodass der Kanal geöffnet ist und Natrium-Ionen in die Zelle strömen können. Auf diese Weise kann der Kanal beliebig oft geöffnet und geschlossen werden.

Verschiedene Kanäle gezielt ansprechbar

Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass das neue Photoamilorid sowohl in amphibischen Zellen als auch in menschlichen embryonalen Nierenzellen und einem Zellmodell für das menschliche Lungenepithel funktioniert. Dabei stellte sich heraus, dass der neuen Wirkstoff besonders auf eine bestimmte ENaC-Variante wirkt, die sich je aus einer delta-, beta-, und gamma-Untereinheit zusammensetzt. Gerade diese Variante konnte bisher mangels geeigneter Methoden nur unzureichend untersucht werden. „Wir haben nun erstmals ein Werkzeug zur Verfügung, welches uns ermöglicht, gezielt diese Kanalvariante zu erforschen“, erklärt Schönberger.

Derzeit wird spekuliert, dass Delta-ENaCs möglicherweise bei neuronalen Krankheiten eine Rolle spielen, indem sie zu viele Natriumionen in die Zelle strömen lassen, sodass die Neuronen unkontrolliert feuern. „Das ist aber alles noch sehr hypothetisch. Vor allem weil Delta-ENaCs nur bei Primaten vorkommen, was ihre Untersuchung generell, aber vor allem im Gehirn erschwert. Deshalb sind wir sehr froh, dieses erste selektive Tool zu haben“, sagt Schönberger.

Das neue Photoamilorid hat sich somit als nützliches Werkzeug erwiesen, um ENaCs erstmal mit Licht zu steuern und gezielt verschiedene ENaC-Varianten anzusprechen. Somit könnte es dazu beitragen, deren Rolle in unterschiedlichen Geweben – etwa im Gehirn – aufzuklären. „Darüber hinaus könnte unser Photoamilorid/ENaC-System genutzt werden, um Zellen über die Steuerung des Natriumflusses gezielt zu polarisieren, d.h. ihre elektrische Ladung zu beeinflussen. Auf dieser Basis ließen sich zum einen optische Screening-Plattformen für spannungsgesteuerte Ionenkanäle entwickeln. Zum anderen bietet die Methode neue Möglichkeiten, die auf Zellpolarisation beruhende zelluläre Kommunikation zu untersuchen“, schließt Trauner.
(Nature Chemistry 2014)            göd