Ludwig-Maximilians-Universität München
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Cushing-Syndrom

Gendefekt löst endloses Recycling aus

München, 09.12.2014

Gutartige Tumore in der Hirnanhangsdrüse sind die Ursache, wenn Nebennierenzellen ungebremst das Stresshormon Cortisol ausschütten. Einem internationalen Forscherteam ist es nun gelungen, die dahinter stehenden molekularen Prozesse zu entschlüsseln.

Die Mutationen im USP8-Gen führen zu einer Überproduktion von ACTH in Cushing-Adenomen der Hirnanhangsdrüse. (A) zeigt ACTH-produzierende Zellen in der normalen Hypophyse; (B) den USP8-Wildtyp (B) und (C) bei mutierten USP8. (S. Sbiera, Uni Würzburg)

Patienten, die an einem Cushing-Syndrom leiden, sind häufig auf den ersten Blick zu erkennen: Sie nehmen in der Körpermitte deutlich an Gewicht zu, das Gesicht wird runder, der Nacken kräftiger. Neben diesen äußerlichen Anzeichen steigt bei den Betroffenen zumeist der Blutdruck, sie entwickeln eine Muskelschwäche, bekommen Diabetes und werden für Infekte extrem anfällig. Durch eine Operation lässt sich das Cushing-Syndrom in vielen Fällen gut behandeln; unbehandelt sterben die Patienten an Infekten oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Bei der Suche nach den Auslösern dieser Krankheit ist ein Forscherteam aus Deutschland und Japan unter der Federführung von Martin Reincke, Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik IV des Klinikums der LMU, jetzt einen Schritt weiter gekommen. Es konnte auf molekularer Ebene die Mechanismen aufdecken, die dazu führen, dass gutartige Tumore der Hirnanhangsdrüse das Cushing-Syndrom auslösen. In der neuesten Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Genetics stellen die Wissenschaftler ihre Arbeit vor.

Hormonausschüttung ohne Ende
Ein Hormon ist der Auslöser sämtlicher Symptome des Cushing-Syndroms: Cortisol – in der Umgangssprache auch Kortison genannt. Das Stresshormon nimmt im Stoffwechsel des Menschen wichtige Funktionen ein; erst wenn es unkontrolliert ausgeschüttet wird, stürzt es den Organismus ins Chaos. Gesteuert wird die Cortisolausschüttung in der Nebenniere von einem weiteren Hormon – dem Adrenocorticotropin (ACTH), das in der Hirnanhangsdrüse produziert wird. Bildet sich dort ein gutartiger Tumor, produziert die Drüse ungebremst ACTH und treibt somit auch den Cortisolspiegel nach oben. Wie das genau geschieht, war bislang allerdings unklar.

„Wir konnten jetzt erstmals zeigen, dass in den Tumorzellen bei mehr als einem Drittel der Patienten eine spezielle Genveränderung eines Enzyms vorliegt, der sogenannten Ubiquitin-spezifischen Protease 8“, erklärt Martin Fassnacht, Professor an der Medizinischen Klinik I des Universitätsklinikums Würzburg und einer der Autoren der Arbeit. Ausgangspunkt dieser Entdeckung ist die genaue genetische Charakterisierung von gutartigen Hirnanhangsdrüsentumoren gewesen, die ACTH produzieren.

Gendefekt führt zu fataler Kettenreaktion
Die Ubiquitin-spezifische Protease 8, kurz USP8, übernimmt eine Schlüsselrolle, wenn es darum geht, im Zellinneren nicht mehr benötigte Proteine zu recyceln. Das gilt auch für den Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor: Dieser wird immer dann in der Zelle abgebaut und entsorgt, wenn das USP8-Gen gerade mal nicht aktiv ist. Wie die Wissenschaftler zeigen konnten, führt die jetzt entdeckte Genmutation dazu, dass USP8 dauerhaft angeschaltet bleibt. In der Folge werden also permanent nicht benötigte Proteine des Epidermal-Growth-Factor-Rezeptors recycelt anstatt – wie es eigentlich der Fall sein sollte – entsorgt zu werden. In einer lebensbedrohlichen Kettenreaktion werde dann zunächst ACTH, und anschließend Cortisol ungezügelt produziert. „Die USP8-Mutationen stellen eine bedeutende Entdeckung dar. Sie eröffnen ganz neue diagnostische und therapeutische Ansätze zur Behandlung des Cushing-Syndroms“, sagt Martin Reincke.

Das Cushing-Syndrom im Visier
Bei der Suche nach den Ursachen des Cushing-Syndroms waren die Münchner und Würzburger Endokrinologen in diesem Jahr bereits mehrfach gemeinsam erfolgreich. So war es ihnen beispielsweise gelungen, Mutationen in einem Gen der Nebenniere als häufige Ursache für eine krankhaft gesteigerte Cortisolausschüttung auszumachen. Über die Ergebnisse dieser Arbeit berichteten sie im Februar im New England Journal of Medicine. Und erst vor wenigen Tagen konnten sie in der Fachzeitschrift Nature Communications weitere Entdeckungen publizieren: Dafür haben sie die genaue Wirkweise der Mutation in der Nebenniere weiter entschlüsselt. (Nature Genetics)