Ludwig-Maximilians-Universität München
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Stammzellgentherapie

Zwei Seiten einer Medaille

München, 13.03.2014

„Chancen und Risiken liegen eng zusammen“: LMU-Mediziner haben Kinder mit einem seltenen Gendefekt gentherapeutisch behandelt – mit zunächst sensationellen Erfolgen, doch dann traten gehäuft Leukämien auf. Nun ziehen sie Bilanz.

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Felix war einer der Ersten, den Christoph Klein mit einer Stammzelltherapie behandelte. Der Junge gilt als gesund. (Foto: Verena Müller)

Herr Professor Klein, beginnen wir mit den Chancen: Was ist das für eine Erkrankung, die Sie erfolgreich behandeln konnten?
Christoph Klein: Das sogenannte Wiskott-Aldrich Syndrom ist eine sehr, sehr seltene Erkrankung des Immunsystems. Die betroffenen Kinder haben schwerste, mitunter lebensbedrohliche Infektionen, schwere Blutungen und Autoimmunerkrankungen. All das resultiert aus der Fehlfunktion von Zellen des Immunsystems, die für die Infektabwehr wichtig sind, und der Blutplättchen, die für die Blutungskontrolle eine entscheidende Rolle spielen. Zugrunde liegen winzige Dreher im genetischen Code, Mutationen im sogenannten WAS-Gen.

Können denn die Kinder mit der Krankheit dauerhaft leben?
Klein: Früher sind Kinder mit Wiskott-Aldrich-Syndrom früh gestorben. Mittlerweile kann man die Krankheit mit einer Knochenmarktransplantation, mit der das gesamte Immunsystem ausgetauscht wird, dauerhaft heilen. Das Problem ist nur, dass perfekt passende Spender schwer zu finden sind. Man kann zwar auch das – meist weniger gut passende – Knochenmark der Eltern verpflanzen, doch die Komplikationsrate ist hoch. Als wir anfingen, nach einer alternativen Methode zu suchen, lag die Überlebenschance der Kinder nach der Transplantation bei 50 Prozent.

Wie haben Sie die Kinder schließlich therapiert? Ist die Behandlung langwierig und kompliziert?
Klein: Das Prinzip ist relativ einfach: Zunächst muss man Blutstammzellen der Betroffenen gewinnen und aufreinigen; mit vorherigen Gaben eines Stimulationsfaktors erreicht man, dass die Stammzellen aus dem Knochenmark auch ins Blut ausgeschwemmt werden. Die gereinigten Stammzellen behandelt man mit Gentaxis, die eine korrekte Version des mutierten WAS-Gens tragen. Die genetisch modifizierten Zellen infundiert man den Patienten zurück. Sie wachsen im Knochenmark an und produzieren neues Blut. Und jede Blutzelle, die aus diesen korrigierten Stammzellen heraus entsteht, müsste eigentlich, so war unsere Vermutung, das zuvor fehlende Genprodukt in sich tragen. Das konnten wir in Messungen auch nachweisen.

Wie ging es denn den Kindern nach der Therapie?
Klein: Wir haben in der Studie zwischen 2006 und 2009 zehn Kinder behandelt, die aus der ganzen Welt zu uns gekommen waren. Den Kindern ging es nach der Gentherapie schnell besser. Ihre klinischen Beschwerden gingen dramatisch zurück, sie bluteten nicht mehr, entwickelten eine robuste Immunität gegenüber Bakterien und Viren, hatten keine schwerwiegende Infektionen mehr. Auch ihre Autoimmunprobleme, die sich in Darmentzündungen oder in schweren Ekzemen geäußert hatten, heilten komplett ab. Nur bei dem ersten von uns behandelten Kind dauerte es fünf Monate, bis sein Körper genug funktionierende Blutzellen bildete. Es litt, wie wir später feststellten, auch noch an einer Autoimmunreaktion gegenüber seinen eigenen Blutzellen. Insgesamt waren wir alle – Kinder, Eltern und Ärzteteam – sehr, sehr positiv überrascht von den Therapiefortschritten. Wir haben die Effekte der Behandlung untersucht, ein Großteil der Blutzellen war tatsächlich korrigiert: Das WAS-Gen wurde exprimiert, Lymphozyten, T-Zellen, natürliche Killerzellen und andere Zellspezies waren funktionsfähig.

Doch ist das leider nicht das Ende der Geschichte. Sieben der zehn Kinder haben eine Leukämie bekommen, in einem Fall erst fünf Jahre nach der Gentherapie. Wie geht es den Kindern heute?
Klein: Das ist die andere Seite der Medaille. Leukämie ist ebenfalls eine lebensbedrohliche Erkrankung, glücklicherweise können wir heute statistisch gesehen vier von fünf Kindern mit Leukämie heilen. Wir haben ohnehin die Kinder nach dem experimentellen Therapieverfahren in München engmaschig weiter betreut. Diejenigen, die an Leukämie litten, haben wir an der Haunerschen Klinik mit einer Chemotherapie versorgt und einige von ihnen auch einer Knochenmarkstransplantation unterzogen. Ich habe es als unsere Verpflichtung angesehen, diese Kinder, egal wo sie herkamen, in München nach den besten Standards weiter zu behandeln. In Zeiten enger Budgets ist so etwas nicht einfach. Nicht zuletzt über die Care-for-Rare-Stiftung haben wir versucht, wenigstens ein Teil der hohen Behandlungskosten durch Spenden zu decken. Fünf der Kinder geht es heute deutlich besser. Wir haben keinen Hinweis darauf, dass sie noch Leukämiezellen in sich tragen. Wir sind sehr zurückhaltend, von Heilung zu sprechen, so kurz nach der Behandlung. Aber wir sind begründet optimistisch. Zwei Kinder konnten wir leider nicht retten.

Wie kam es überhaupt zu den Leukämiefällen?
Klein: Von einem gewissen Risiko wussten wir schon vorher, aus den weltweit ersten Gentherapie-Studien etwa. Die Gentaxis, über die wir heute verfügen, lassen sich nicht zielgerichtet in ein bestimmtes Gen einschleusen, sie klinken sich eher zufällig in verschiedenste Stellen auf dem Erbgut ein. Wir haben über 140.000 solcher Insertionsorte mit modernsten Methoden kartiert und typisiert, zusammen mit den Labors von Christoph von Kalle und Manfred Schmidt am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg. Man weiß auch, dass die Gentaxis womöglich benachbarte Gene aktivieren können. Dadurch wiederum können die Muster durcheinander geraten, die in den Blutstammzellen die Differenzierung steuern – mit der Konsequenz, dass zum Beispiel sogenannte Onkogene wie das LMO2 hochgeregelt sind. Dies kann die Entstehung einer Leukämie begünstigen. Allerdings müssen noch andere Faktoren hinzukommen, damit eine solche Zelle entartet und sich fortan unkontrolliert weiter teilt. Wir gehen davon aus, dass die Gentherapie in unserem Fall sicher ein maßgeblicher Faktor war. Wir untersuchen aber, inwieweit nicht auch die Grunderkrankung, das Wiskott-Aldrich-Syndrom also, eine Rolle spielen konnte. Denn wir wissen aus der Literatur, dass diese Kinder an sich schon ein höheres Leukämierisiko haben.

Was hat die drei heute gesunden Kinder geschützt? Müssen sie ebenfalls noch mit einer sekundären Erkrankung rechnen?
Klein: Im Augenblick sind die drei nach allen Kriterien gesund. Und wir hoffen natürlich auch, dass es so bleibt, so wie 15 von 20 Kinder in einer Studie in Paris langfristig gesundet sind. Bislang sind rund 50 Kinder weltweit mit einer Stammzellgentherapie behandelt worden und mittlerweile überblicken wir einen Zeitraum von fast 16 Jahren. Danach hat kein Kind mehr als fünf Jahre nach der Gentherapie noch eine Leukämie entwickelt. Alle Kinder sind natürlich weiterhin in unserer Nachbetreuung, wir messen auch heute noch sehr genau, was bei unseren Patienten gerade im Blut geschieht. Allen Eltern teilen wir stets die neuesten Erkenntnisse zu den Risiken der Behandlung mit. Und die Angehörigen waren natürlich auch vor der Behandlung eingeweiht, wir haben uns da gemeinsam auf eine Reise begeben.

Sie weisen auf eine weitere Stammzellgentherapie-Studie mit kleinen Wiskott-Aldrich-Patienten hin, die eine andere Genfähre verwendet. Ist das Verfahren sicherer?
Klein: Das hoffen wir alle. Als wir unsere Studie gemacht haben, mussten wir mit der ersten Generation von Gentaxis arbeiten. Heute gibt es Weiterentwicklungen mit einer veränderten Vektor-Architektur. Die transaktivierenden Eigenschaften, also die Einflüsse auf die Gene links und rechts des Insertionsortes, sind deutlich weniger ausgeprägt – was die Gefahr von Leukämien verringern soll. Bislang sind drei Kinder damit behandelt worden, für eine Nutzen-Risiko-Analyse ist es aber noch zu früh. Die Suche nach neuen Verfahren, die hochwirksam, aber deutlich risikoärmer sind, geht weiter.

Interview: math

Prof. Dr. med. Christoph Klein ist Ärztlicher Direktor des Dr. von Haunerschen Kinderspitals am Klinikum der Universität München.