Ludwig-Maximilians-Universität München
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Krebsforschung

Entzündungen machen Tumorzellen mobil

München, 19.03.2014

LMU-Wissenschaftler konnten einen Rückkoppelungsmechanismus aufdecken, über den chronische Entzündungen zur Krebsentstehung beitragen.

Bildquelle: Rene Jackstadt / Pathologisches Institut der LMU
Dickdarmkarzinom (braune Färbung) bei dem sich einzelne Tumorzellen (braune Färbung), bzw. Tumorzellverbände vom Primärtumor (links) lösen und in normales Gewebe (sog. Tumorstroma; blaue/helle Färbung) einwandern. Rechts oben sind zudem infiltrierende Immunzellen zu sehen, die IL-6 abgeben können. (Bild: Rene Jackstadt / Pathologisches Institut der LMU)

Bösartige Tumore breiten sich im Körper aus, indem die Krebszellen auf Wanderschaft gehen. Dazu müssen lokal wachsende Tumorzellen ihre Eigenschaften so verändern, dass sie in andere Gewebe eindringen können. Es gibt zunehmend Hinweise, dass auch Entzündungen diesen Prozess auslösen können. Eine wichtige Rolle spielt dabei der körpereigene Botenstoff Interleukin 6 (IL-6), der sowohl von Immunzellen als auch von Tumorzellen freigesetzt wird und an den Interleukin 6 Rezeptor (IL-6R) auf der Zelloberfläche bindet. „Wir konnten nun zeigen, wie eine kurze Exposition mit IL-6 zu dauerhaften Veränderungen von Darmkrebszellen führen kann, die zu einer erhöhten Mobilität und damit Metastasierung beitragen“, sagt Heiko Hermeking vom Pathologischen Institut der LMU.

Kurze RNA-Schnipsel im Zentrum des Geschehens

Mithilfe von Untersuchungen an Darmkrebszellen in der Zellkultur konnten die Wissenschaftler zeigen, dass IL-6 über eine Rückkoppelungsschleife wirkt, bei der ein extrem kurzes RNA-Molekül – die sogenannte Mikro-RNA-34a (miR-34a) – eine zentrale Rolle spielt. Die Mikro-RNA-34a setzt normalerweise einen Schutzmechanismus in Gang, der Tumorentstehung und Metastasierung verhindert, indem viele Tumor-fördernde Proteine unterdrückt werden. „Die Aktivierung des IL-6R hebelt diesen Schutz aus, indem der Faktor STAT3 aktiviert wird, der direkt an das für miR-34a kodierende Gen bindet und es so unterdrückt“, sagt Hermeking, „Zudem konnten wir zeigen, dass der IL-6 Rezeptor selbst durch miR-34a direkt gehemmt wird, so dass nach deren STAT3-vermittelter Unterdrückung IL-6R verstärkt gebildet wird.“ So entsteht eine Feedbackschleife, die die Metastasierung kontrolliert: Je nachdem, ob miR-34a oder IL-6 überwiegt, werden krebsfördernde Gene unterdrückt oder aktiviert.

Feedback-Schleife in vivo nachgewiesen

Entzündungen im Körper führen zu einer vermehrten IL-6 Ausschüttung – somit können chronische Entzündungen über den neu entdeckten IL-6R/STAT3/miR-34a-Signalweg zur Entstehung von Metastasen beitragen. Dies konnten die Wissenschaftler nun zum ersten Mal im Mausmodel in vivo zeigen. „Wir haben dazu miR-34a-defiziente Mäuse hergestellt und diese in Zusammenarbeit mit Professor Florian Greten (Georg-Speyer Haus Frankfurt) untersucht“, sagt Hermeking. Dabei zeigte sich, dass nur miR-34a defekte Mäuse Entzündungs-induzierte Tumoren bilden, die invasiv wachsen und in benachbartes Gewebe eindringen. An menschlichen Brust- und Prostatakrebszellen konnte Hermeking nachweisen, dass die IL6R/STAT3/miR-34a Feedback-Schleife auch bei weiteren Tumorarten aktiv ist. „Außerdem zeigte die Untersuchung von Tumorzellen zahlreicher Darmkrebs-Patienten, dass die Metastasierung mit der Aktivierung der Feedback-Schleife zusammenhängt“, erklärt Hermeking.

Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass der neu entdeckte Rückkoppelungsmechanismus zur Metastasierung beiträgt, indem der krebsfördernde IL-6R/STAT3-Signalweg aktiviert wird. Diese Erkenntnis bietet die Chance, an verschiedenen Stellen therapeutisch einzugreifen. Neben STAT3 und IL-6, die bereits etablierte Targets in der Tumortherapie sind, legt die neue Studie insbesondere miR-34a als weiteres therapeutisches Target etwa bei der Behandlung metastasierender Darmtumore nahe. „Wir konnten in früheren Studien zeigen, dass Tumore, in denen das miR-34a Gen durch Methylierung epigenetisch inaktiviert ist, mit größerer Wahrscheinlichkeit metastasieren. Daher könnte der Nachweis einer solchen Inaktivierung auch für prognostische Zwecke nützlich sein“, sagt Hermeking.

Die Forschungsarbeiten wurden durch die Deutsche Krebshilfe und das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) gefördert.
(Journal of Clinical Investigation (2014))                  göd