Ludwig-Maximilians-Universität München
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Immunreaktionen

Regulationsmechanismus identifiziert

München, 06.10.2014

LMU-Wissenschaftlern ist es erstmals gelungen, die grundlegenden Mechanismen aufzuklären, mit denen das Protein Roquin die Aktivität von Immunzellen reguliert und der Entstehung von Autoimmunreaktionen entgegenwirkt.

Grafik: Juan Gärtner / Fotolia.com

Das Protein Roquin ist an der Steuerung des Immunsystems beteiligt, indem es die Aktivität bestimmter T-Helferzellen des Immunsystems reguliert. Steht kein Roquin zur Verfügung, kommt es zu einer spontanen Aktivierung von T-Zellen und zu Autoimmun- bzw. autoinflammatorischen Erkrankungen. Die Bandbreite der von Roquin gesteuerten T-Zell-Typen ist dabei noch größer als bisher bekannt, wie Vigo Heissmeyer, Professor für Immunologie an der LMU und Arbeitsgruppenleiter am Helmholtz Zentrum München (HMGU), mit seinem Team in der neuen Ausgabe des Fachjournals Nature Immunology berichtet. „In Kooperation mit Kollegen am HMGU, der TU München und dem Walter and Eliza Hall Institute in Australien konnten wir zum ersten Mal nachweisen, dass Roquin auch die Differenzierung von sogenannten TH17-Helferzellen reguliert und den zugrunde liegenden Mechanismus aufklären“, sagt Heissmeyer. Damit ist den Wissenschaftlern ein wichtiger Schritt zum besseren Verständnis der Entstehung von Autoimmunkrankheiten gelungen.

TH17-Zellen benötigt der Körper zur Abwehr von Bakterien und Pilzen – wenn sie sich jedoch gegen körpereigene Strukturen richten oder ihre Aktivierung über das Ziel hinausschießt, können auch Gewebeschäden entstehen. In einem transgenen Mausmodell mit verstärkter TH17-Aktivität etwa traten spontane Entzündungen der Lunge und eine krankhafte Veränderung des Lungengewebes auf, die dem nicht-allergischen Asthma ähnelt. „Die Beobachtung, dass dasselbe Krankheitsbild auch entsteht, wenn der Organismus kein Roquin bilden kann, legte einen Zusammenhang zwischen Roquin und der TH17-Aktivität nahe“, sagt Heissmeyer.

In der Tat wirkt Roquin der Entstehung von TH17-Zellen entgegen, indem es an Boten-mRNAs bindet, die zur Differenzierung von TH17 Zellen benötigt werden. Die Bindung inaktiviert die mRNA – allerdings braucht Roquin dazu einen Partner, wie Heissmeyer erstmals zeigen konnte. „Roquin arbeitet mit dem Enzym Regnase-1 zusammen, das ein überlappendes Set von Genen steuert wie Roquin. In die Repression von TH17 greifen sowohl Roquin als auch Regnase-1 ein, und beide brauchen einander dazu“, erläutert Heissmeyer.

Ein weiterer entscheidender Faktor für die Steuerung der TH17-Aktivität, den die Wissenschaftler erstmals aufklären konnten, ist die Inaktivierung von Roquin durch das MALT1-Enzym: „MALT1 spaltet Roquin und macht es dadurch funktionsunfähig. Das ermöglicht eine fein und stufenlos steuerbare Regulation von Roquin und damit die Kontrolle der T-Zelldifferenzierung: Je nachdem, wie stark der T-Zell-Rezeptor durch Antigenerkennung aktiviert ist, wird mehr oder weniger Roquin gespalten“, sagt Heissmeyer. Spricht der Rezeptor stark auf ein bestimmtes Antigen an, wird Roquin stark zurückgefahren, ein schwächeres Signal dagegen induziert auch nur eine schwächere Hemmung von Roquin. Die T-Zelle wird also je nach Signalstärke mehr oder weniger gebremst und trifft dabei unterschiedliche Differenzierungsentscheidungen – „je nach Situation entsteht entweder eine TH17-Zelle oder ein anderer T-Zell-Typ, der ganz andere Funktionen erfüllt“, sagt Heißmeyer.

„Mit dieser Entdeckung ist uns erstmals ein Einblick in die grundlegenden Mechanismen der molekularen Regulation der TH17-Antwort gelungen, die ein enormes pathologisches Potenzial besitzt“, erklärt Heissmeyer. Die neuen Erkenntnisse der Wissenschaftler sind auch therapeutisch für die Entwicklung neuer Behandlungsmöglichkeiten bei Autoimmunerkrankungen sehr interessant. So ist es etwa denkbar, die Entstehung von TH17-Zellen durch pharmakologische Kontrolle der Roquinaktivität bzw. durch den Einsatz von MALT1-Inhibitoren zu unterdrücken und so einer überschießenden Immunreaktion entgegenzuwirken.
(nature Immunology 2014)                                  göd