Ludwig-Maximilians-Universität München
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Krebstherapie

Ein nanogroßer Türöffner im Tumor

München, 14.11.2012

Effektive Krebsmedikamente gibt es viele - zumindest in der Theorie. Viele Wirkstoffe scheitern aber daran, dass sie nicht alle Krebszellen in großen Tumoren erreichen. Eine neue Genfähre soll hier nun auf alten Pfaden neue Wege bahnen.

Der Tumor als Phalanx: Es gibt viele Medikamente, die Krebszellen effektiv abtöten können - wenn sie diese denn erreichen. Bei einer intravenösen Anwendung aber erreichen Therapeutika oft nicht alle Tumorzellen, wenn sich diese in einer soliden Tumormasse befinden. Ein Team um den LMU-Pharmazeuten Dr. Manfred Ogris setzt nun auf sogenannte Genfähren, die den Medikamenten über das oft hoch entwickelte Blutgefäßnetz in den Tumoren einen Weg in die Krebsgeschwulste bahnen sollen.

Vor allem große Tumoren sind auf die Versorgung über Gefäße angewiesen, die oft aber besonders durchlässig sind und so den Zugang der Wirkstoffe erleichtern könnten. Weil das Lymphatische System in Tumoren nicht funktioniert, baut sich an dieser Stelle aber ein Druck auf, der dies verhindert. Ein körpereigenes Molekül wirkt diesem Effekt entgegen: Das Zytokin TNFα, kurz für „Tumor Nekrose Faktor α“, kann Tumorzellen direkt abtöten, als Botenstoff über Entzündungsreaktionen die Blutgefäße aber auch durchlässiger machen.

Den Körper vor dem Wirkstoff schützen
Das Molekül wird auch bereits in Kombination mit Chemotherapeutika bei der Behandlung von Muskeltumoren in Armen und Beinen eingesetzt, wobei das betroffene Gefäßsystem dabei chirurgisch abgetrennt werden muss. „Leider können therapeutisch wirksame Mengen von TNFα nicht systematisch intravenös gegeben werden, weil dann alle Gefäße im Organismus aktiviert und geschädigt werden“, sagt Ogris. „Die Behandlung von Tumoren in inneren Organen oder von verstreuten Metastasen ist deshalb nicht möglich.“

Abhilfe könnte nun ein gentherapeutischer Ansatz bieten. Mit Hilfe von Genfähren soll das Gen für TNFα gezielt in Krebszellen geschleust werden. Gelingt dies, würden die Tumorzellen selbst das Zytokin produzieren und so lokal für eine ausreichend hohe TNFα -Konzentration sorgen, um die Blutgefäße durchlässiger zu machen. „Wir haben zunächst eine Version des TNFα -Gens entwickelt, die sich besonders effizient in ein Protein übersetzen lässt“, sagt Dr. Baowei Su, die Erstautorin der Studie.

Den Wirkstoff vor dem Körper schützen
Zusammen mit Forschern der TU München und des Helmholtz Zentrums München konnte sie das Plasmid so gestalten, dass - anders als bei herkömmlichen Varianten - keine unspezifischen Entzündungen im Körper zu erwarten sind. Eine Verpackung aus Nanopartikeln sollte das genetische Material dann noch davor schützen, im Blutstrom frühzeitig inaktiviert zu werden, und gleichzeitig die Genfähre gezielt an Tumorzellen andocken lassen. In Zellkulturen gelang dem Team der Nachweis, dass diese mit diesen Partikeln behandelte Tumorzellen sehr effizient TNFα -Protein produzieren.

Behandlung mit der Genfähre alleine zeigte nur eine moderate Wirkung - in Kombination mit einem Chemotherapeutikum aber einen deutlichen Effekt. Dieses klinisch häufig eingesetzte Präparat mit dem Handelsnamen Doxil enthält den tumorhemmenden Wirkstoff Doxorubicin. Das Molekül ist in etwa 100 Nanometer große Liposomen verpackt, was die Nebenwirkungen reduziert und den Wirkstoff länger im Blut zirkulieren lässt, so dass er sich besser an die Krebsgeschwulste anlagern kann.

Ein Ansatz mit langer Lebensdauer
Sowohl bei einem Mäuse- als auch bei einem menschlichen Lebertumor im Tiermodell führte die Vorbehandlung mit TNFα -Genfähren zu einer deutlich erhöhten Anreicherung von Doxil im Tumor, wie die Forscher in Echtzeit nachweisen konnten. Das Wachstum einiger Tumoren ließ sich auf diesem Weg stoppen, auch nach drei bereits erfolgten Behandlungszyklen. Das zeigt, dass wohl keine Resistenzmechanismen aufgetreten sind, die viele Behandlungsansätze unwirksam werden lassen.

Wichtig für einen Behandlungserfolg sind neben einzelnen Tumoren vor allem aber metastasische Modelle mit gestreuten Tumoren im Organismus. Auch bei einem Neuroblastom aus der Maus und bei ins Tiermodell implantierten menschlichen Darmtumoren mit multiplen Metastasten in der Leber hat der neue Ansatz das Tumorwachstum deutlich reduziert. „TNFα könnte sich zudem für die Behandlung mit anderen Medikamenten und auch anderen Therapien eignen“, sagt Ogris. „Wir wollen die Genfähre nun optimieren, auch um hoffentlich die Planung von präklinischen Studien beginnen zu können.“ (Molecular Therapy, 13. November 2012) suwe

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