Ludwig-Maximilians-Universität München
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Immunforschung

Die feinen Unterschiede

München, 14.12.2017

Veit Hornung klärt zentrale Abwehrmechanismen des angeborenen Immunsystems auf. Jetzt hat er für seine Arbeiten einen der hochdotierten Leibniz-Preise der DFG bekommen.

Foto: Jan Greune / LMU

Das Leben ist ein immerwährender Kampf. Zumindest drängen sich solche Kategorien von Angriff und Verteidigung auf, wenn man den zellulären Mikrokosmos und die Funktionen des menschlichen Immunsystems in den Blick nimmt. Unser Körper geht rund um die Uhr gegen unzählige Bakterien und Viren vor, die sich andernfalls dort ausbreiten, Krankheiten auslösen und mitunter lebensbedrohlich sein können. In der Evolution des Menschen haben sich zwei große Verteidigungssysteme entwickelt, mit denen er sich zur Wehr setzen kann: das angeborene und das adaptive beziehungsweise erworbene Immunsystem. Beide zusammen müssen eine Aufgabe bewältigen, die zunächst einfach klingt, sich im Einzelnen jedoch als überaus kompliziert erweist: Sie müssen zwischen eigen und fremd unterscheiden, also zwischen Molekülen und Stoffen, die natürlicherweise im Körper vorkommen, und solchen, die von außen kommen und Schaden verursachen können.

Das angeborene Immunsystem ist dabei die erste Bastion. „Lange hat man seine Bedeutung unterschätzt“, sagt Veit Hornung, Professor für Immunbiochemie am Genzentrum der LMU. „Als zentral galt das erworbene Immunsystem mit seinen speziell trainierten B- und T-Zellen, die gezielt Antikörper produzieren oder als Killerzellen in Aktion treten können. Doch tatsächlich sind beide Systeme eng verzahnt, wobei dem angeborenen Immunstem eine wichtige Steuerungsfunktion zukommt.“ Wie sie genau zusammenwirken und mithilfe welcher molekularen Mechanismen die menschliche Immunantwort funktioniert, ist in vielen Details aber immer noch ein Rätsel.

Hornung und seine Arbeitsgruppe stellen insbesondere das angeborene Immunsystem in den Fokus ihrer Arbeit. Sie wollen die Strategien untersuchen, mit deren Hilfe es Gefahren für den Körper und mögliche Schädigungen früh erkennt. Hornung, Arzt und Immunologe, will herausfinden, wie es die körpereigene Abwehr in Zusammenarbeit mit dem erworbenen Immunsystem organisiert und koordiniert. Dabei interessieren ihn gerade auch die molekularen Details. Sie helfen verstehen, wie die Immunabwehr zum Beispiel fremde Erbsubstanz aufspürt und warum sie manchmal doch körpereigene Substanzen als gefährlich einstuft.

Die neuesten Erkenntnisse aus der Immunologie sind umso wichtiger, als mittlerweile klar ist, dass das angeborene Immunsystem nicht nur beim Erkennen von Bakterien, Viren und Schadstoffen eine zentrale Rolle spielt, sondern wohl auch bei Krankheiten wie Gicht, Typ-2-Diabetes („Alterszucker“), Alzheimer oder Arteriosklerose. Bei diesen Erkrankungen kommt es zu Entzündungsprozessen, die teilweise durch eine fehlgeleitete Aktivierung des angeborenen Immunsystems bedingt sind. Hier wären Medikamente, die das angeborene Immunsystem inhibieren, von Vorteil.

Wenn die Immunabwehr getäuscht wird

Andererseits kann man das Immunsystem auch gezielt gegen körpereigene Zellen scharf machen, indem man ihm vorgaukelt, dass eine Infektion vorliegt. So hoffen die Forscher, dass sich manche Erkenntnisse der angeborenen Immunität im Kampf gegen bestimmte Krebsarten einsetzen lassen könnten. Die Erkenntnisse der Immunologen aus der jüngsten Zeit verhelfen der Immuntherapie insgesamt wieder zu mehr Aufmerksamkeit. Nach der ersten Phase der Euphorie und der anschließenden Ernüchterung Anfang des Jahrtausends war es fast ein Jahrzehnt lang eher still geworden um mögliche maßgeschneiderte Impfstoffe mit spezialisierten Eiweißen, die gegen Krebsgeschwüre ankämpfen können, indem sie die körpereigene Immunabwehr mobilisieren. Als zu trickreich zeigten sich die Krebszellen, sie täuschen die Immunabwehr, indem sie Signale aussenden, die sie fälschlicherweise als „befreundet“ auswiesen. Da die Forscher aber die Signalwege besser verstehen, gelingt es ihnen mittlerweile bei manchen Krebsarten, die Eiweißmoleküle an der Oberfläche der Tumorzellen zu blockieren, die diese Tarnsignale aussenden. Ein nicht unbedeutender Fortschritt, der im Kampf ums Leben die Verteidigung stärkt.

Auch wegen dieser ermutigenden Ergebnisse aus der Immuntherapie erfährt die Immunologie derzeit einen regelrechten Boom, und hier vor allem die Forschung zum angeborenen Immunsystem. Im Fokus standen in den vergangenen Jahren vor allem Rezeptoren, die darauf spezialisiert sind, quasi als wachsame Detektive rasch Teile fremder Mikroorganismen zu erkennen. Für grundlegenden Erkenntnisse, wie etwa über sogenannte Toll-ähnliche-Rezeptoren (TLR) die angeborene Immunabwehr aktiviert wird, erhielten die Forscher Jules Hoffmann und Bruce Beutler vor fünf Jahren den Medizin-Nobelpreis. „Unter anderem durch ihre Arbeiten wurde erstmals bewiesen, dass das angeborene Immunsystem Rezeptoren besitzt, die tatsächlich in der Lage sind, mikrobielle Fremdmoleküle im Körper zu erkennen“, sagt Hornung.

Solche Mustererkennungs-Rezeptoren zu entdecken und ihre Signalwege zu entschlüsseln, ist dank neuer molekularbiologischer Methoden einfacher geworden. Mittlerweile haben Immunologen mehrere Familien solcher Mustererkennungs-Rezeptoren aufgespürt. Es sieht so aus, als hätten die Immunologen weltweit in den vergangenen Jahren praktisch alle relevanten Rezeptoren zumindest kartiert. Auch Hornungs Team hat Rezeptoren wie zum Beispiel AIM2 entdeckt, die Fremd-DNA im Zellinneren erkennen können. Nicht zuletzt wegen solcher Fortschritte ist Hornung mittlerweile einer der meistzitierten deutschen Forscher.

„Derzeit sind sechs oder sieben solcher Mustererkennungs-Rezeptor-Familien bekannt“, sagt er. Man kann sie nach der Lokalisation, danach also, ob sie beispielsweise in der Zellmembran oder im Zytoplasma exprimiert werden, nach ihrem groben Bauplan oder nach ihrer Funktionsweise unterscheiden. Aber nicht von allen kenne man die zentralen Signalwege im Detail, man wisse nicht genau, wie sie das Immunsystem aktivieren und welche Rolle sie genau im Rahmen von Infektionen oder entzündlichen Erkrankungen spielen, sagt Hornung. Auch ist bei manchen dieser Rezeptoren nicht klar, welche Strukturen sie eigentlich erkennen. „Mich treibt der Gedanke an zu verstehen, wie diese Systeme auf molekularer Ebene funktionieren und wie sie in der Zelle verschaltet sind.“

Dem Prinzip nach funktioniert das Erkennen fremder Strukturen nach einem einfachen Schema. Jeder Rezeptor verfügt offenbar jeweils über ein Suchbild, fahndet gezielt nach einem spezifischen molekularen Muster, das auf fremdes Material hinweist. Dabei suchen die Rezeptoren in der Regel nicht nach ganzen Viren oder Bakterien, sondern nach speziellen, charakteristischen Bestandteilen, die die normalerweise sehr wandelbaren Erreger nicht so leicht verändern können, da sie wichtige Funktionen ausüben. Beispielsweise sind dies bestimmte Zellwandbestandteile wie Lipopolysaccharide, die wichtig für die „Fitness“ der Erreger sind.

Selbst einfachste Organismen haben solche gespeicherten Suchraster. Es ist ein Abwehrprinzip aller Lebewesen vom Einzeller bis zum hochentwickelten Säugetier und dem Menschen, das seit Jahrmilliarden existiert. Da die bewährten Suchbilder mittels der entsprechenden Rezeptoren weitervererbt werden, spricht man von einem angeborenen Immunsystem. Das Immunsystem sortiert lediglich alte, nicht mehr gebräuchliche Fremdbilder aus. Auch das Grundmuster, nach dem der Organismus nach dem Erkennen reagiert, ist überall ähnlich. Erkennt der Rezeptor ein fremdes Muster, bindet er an den Eindringling und löst so Alarm aus. Die initiale Immunantwort erfolgt in der Regel sehr schnell, ist aber oft nicht besonders spezifisch. Werden die eindringenden Mikroorganismen von der ersten Verteidigungslinie, den Fresszellen, zwar erkannt, können aber nicht zerstört werden, entsteht eine lokale Entzündung; der Körper aktiviert in der Folge über eigens freigesetzte Botenstoffe das erworbene Immunsystem. Beide Systeme arbeiten Hand in Hand.

Seite 2: Indirekte Art der Gefahrenerkennung